同位素标记第四章

1、放射性药物化学第四章 医用放射性标记化合物【目的】n学习并掌握有关标记化合物的若干基本学习并掌握有关标记化合物的若干基本概念概念n掌握标记化合物的命名、分类、特点及掌握标记化合物的命名、分类、特点及制备要求制备要求n了解并掌握几种放射性标记化合物的制了解并掌握几种放射性标记化合物的制备方法备方法一、基本概念1.标记（labell）;标记化合物（labelled compound） 是指化合物中某一个或多个原子或其化是指化合物中某一个或多个原子或其化学基团，被其易辨认的同位素或其它易辨学基团，被其易辨认的同位素或其它易辨认的核素，或其基团所取代而得到的产物。认的核素，或其基团所取代而得到的产物。

2、这中取代过程就称为标记。这中取代过程就称为标记。一、基本概念2. 同位素标记（isotopic labelling）;非同位素标记（non-isotopic labelling） 化合物中的原子被其同位素的原子所化合物中的原子被其同位素的原子所取代的标记称为同位素标记。取代的标记称为同位素标记。 用组成化合物以外的原子进行标记，用组成化合物以外的原子进行标记，称为非同位素标记。称为非同位素标记。一、基本概念2. 同位素标记（isotopic labelling）;非同位素标记（non-isotopic labelling） 同位素标记，由于取代后化合物在同位素标记，由于取代后化合物在物理、化学

3、和生物性质上不会引起显著物理、化学和生物性质上不会引起显著差异，因此称为理想标记；而非同位素差异，因此称为理想标记；而非同位素标记所引起的变化比同位素标记大，因标记所引起的变化比同位素标记大，因此又称为非理想标记。此又称为非理想标记。一、基本概念3. 定位标记（specific labelling）与名义定位标记（nominal labelling） 定位标记是指标记原子处于标记化合物定位标记是指标记原子处于标记化合物的指定位置，常用符号的指定位置，常用符号“S”S”表示。表示。 名义定位标记又称为准定位标记，它是名义定位标记又称为准定位标记，它是指在标记过程中，从标记方法预测，标记原指在标记

4、过程中，从标记方法预测，标记原子应该在某特定位置上，而实际标记结果未子应该在某特定位置上，而实际标记结果未作鉴定，或鉴定结果在特定位置上的标记原作鉴定，或鉴定结果在特定位置上的标记原子不能肯定大于子不能肯定大于9595，常用符号，常用符号“n”n”表示表示。一、基本概念S-I*-6-碘代胆固醇（IC）S-6-I*IC定位标记n 3-I* IBZMD2 受体显像剂名义定位标记I*OHCONHCH2HO*IOCH3NHCH2CH3123456一、基本概念4. 全标记（general labelling）与均匀标记（uniform labelling） 全标记指标记分子中所有稳定位置上的全标记指标记

5、分子中所有稳定位置上的氢都可能被标记原子所取代，但程度不同，氢都可能被标记原子所取代，但程度不同，全标记常用符号全标记常用符号“G”G”表示，如表示，如G-TG-T胆固醇。胆固醇。 均匀标记是指标记原子从统计学看，均均匀标记是指标记原子从统计学看，均匀地分布在标记化合物的分子中，用符号匀地分布在标记化合物的分子中，用符号“U”U”表示，例如表示，例如1414C C标记的二氧化碳通过植物光合标记的二氧化碳通过植物光合作用得到的标记葡萄糖：作用得到的标记葡萄糖：U-U-1414CC葡萄糖。葡萄糖。二、标记化合物的命名、分类1.命名n无机化合物无机化合物：通常只要在化合物名称前：通常只要在化合物名称

6、前或分子式中直接注明标记核素即可或分子式中直接注明标记核素即可例如：例如：131I-NaI; Na131I 99mTc-NaTcO4; Na99mTcO4n有机标记化合物有机标记化合物：前置方括号命名：前置方括号命名例如：例如：1-14C- CH3COOH二、标记化合物标记化合物的命名、分类1.命名n标记配合物标记配合物99mTc-MIBI(甲氧异腈甲氧异腈 )，99mTc(MIBI)6+111In-McAb二、标记化合物标记化合物的命名、分类2.分类n根据化合物性质，可分为根据化合物性质，可分为：n无机标记化合物无机标记化合物n有机标记化合物有机标记化合物n生物标记物生物标记物n根据同位素，

7、可分为根据同位素，可分为：n同位素标记化合物同位素标记化合物n非同位素标记化合物非同位素标记化合物二、标记化合物标记化合物的命名、分类2.分类n根据状态，可分为：根据状态，可分为：n液体标记物，例如：液体标记物，例如：131I-NaI溶液溶液n胶体标记物，例如：胶体标记物，例如：198Au胶体胶体n固体标记物，例如：固体标记物，例如：90Y微球微球三、标记化合物的特点与制备要求1.1.特点特点n放射性放射性n不稳定性不稳定性n自辐射分解自辐射分解n放射性核素脱落放射性核素脱落n定位标记的原子发生位移（氚标记）定位标记的原子发生位移（氚标记）三、标记化合物的特点与制备要求2. 制备要求n标记率尽

8、量高标记率尽量高n操作过程采用微量，超微量技术操作过程采用微量，超微量技术n得到高比活度，避免引入不必要的载体得到高比活度，避免引入不必要的载体n防护需要防护需要n正式标记前做冷试验；在标记最后阶段引入正式标记前做冷试验；在标记最后阶段引入放射性核素放射性核素n提高标记物的稳定性和放化纯度提高标记物的稳定性和放化纯度四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法（chemical synthesis method）1.逐步合成法逐步合成法：是用最简单的含放射性核：是用最简单的含放射性核素的化合物按预定的合成路线一步一步素的化合物按预定的合成路线一步一步合成复杂的有机化合物合成复杂的有机化合物。n优

9、点：优点：标记合成可预先设计；反应易于控制，标记合成可预先设计；反应易于控制，有较好的重现性；产品的比活度、放化纯度有较好的重现性；产品的比活度、放化纯度较高较高。四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法（chemical synthesis method）1.1.逐步合成法逐步合成法n缺点：缺点：制备复杂放射性标记物时，步制备复杂放射性标记物时，步骤多，流程长，副反应多，纯化困难。骤多，流程长，副反应多，纯化困难。n应用应用：* *C C标记有机化合物的制备（标记有机化合物的制备（1111C C，1414C C）例2、11CO2 + CH3(CH2)14MgBrCH3(CH2)1411CO

10、OH十六烷酸（棕榈酸），用于心肌脂肪酸代谢的示踪剂例1、N 11C Methylspiperone(螺旋哌啶酮)，可与D2多巴胺受体结合，作为D2受体显像（神精分裂、帕金森症等）411CO2 + 3LiAlH4LiAl(O11CH3)4 + 2LiAlO2LiAl(O11CH3)4 + H2OAl(OH)3 + LiOH +11CH3OHHI11CH3OH11CH3IFCO(CH2)3 -NNNHOFCO(CH2)3 -NNNO11CH311CH3INaOH四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法（化学合成法（chemical synthesis methodchemical synthes

11、is method）2.2.加成法加成法n利用具有双键或三键的不饱和有机化合利用具有双键或三键的不饱和有机化合物作前体，将放射性核素或其简单化合物作前体，将放射性核素或其简单化合物通过加成反应结合到前体上，达到标物通过加成反应结合到前体上，达到标记目的的。记目的的。n应用：氚标记；卤族放射性核素的标记应用：氚标记；卤族放射性核素的标记例：18F-FDG的制备OCH2OAcOAcAcOD- 己烯糖3，4，6三醋酸酯OCH2OAcOAcAcO18F218F18FOCH2OAcOAcAcO18F18FOCH2OHOHHO18FOH(18F-FDG)（柱分离）四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法

12、（chemical synthesis method）3.3.取代法取代法n是指有机化合物分子中的原子或原子是指有机化合物分子中的原子或原子团被放射性核素或其原子团所置换而团被放射性核素或其原子团所置换而达到标记目的的达到标记目的的n应用：氚标记；放射性碘的标记应用：氚标记；放射性碘的标记例：125I人工纤维蛋白原的标记（检测血栓和肿瘤）H3CSO2NNaCl+Na125IH3CSO2NH2+125I2Ch-T- OC - CH - CH2 -NH2OH- OC - CH - CH2 -NH2OH125ICh-T125I125I四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法（chemical sy

13、nthesis method）4.4.间接标记法间接标记法n先标记后偶联先标记后偶联n把放射性核素先标记在某种易与欲标记物反把放射性核素先标记在某种易与欲标记物反应的试剂上，然后再与欲标记物偶联应的试剂上，然后再与欲标记物偶联n应用：无酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基暴露应用：无酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基暴露的多肽、蛋白类化合物的标记的多肽、蛋白类化合物的标记例：多肽类化合物的碘标记（Bolton-Hunter 碘标记法）HOCH2CH2COO NOOHOCH2CH2COO NOO*INaI*Ch-TNH2 -CH - C=OHOCH2CH2CO*INH -CH - C=O3（对羟基苯）丙酸琥珀酰亚

14、胺酯四、放射性标记化合物的制备方法n化学合成法（chemical synthesis method）4.4.间接标记法间接标记法n先偶联后标记先偶联后标记n先把某种双功能螯合剂结合到欲标记分子上，先把某种双功能螯合剂结合到欲标记分子上，再将放射性核素标记到此螯合剂上，由此形再将放射性核素标记到此螯合剂上，由此形成稳定的放射性标记复合物。成稳定的放射性标记复合物。n应用：常用于多肽、蛋白类物质的金属放射应用：常用于多肽、蛋白类物质的金属放射性核素标记性核素标记例：111In标记单克隆抗体（McAb）McAb + DTPA (酸酐)pH = 8.20.05mol/LNaHCO3McAb-DTPA1

15、11In111In - DTPA -McAb四、放射性标记化合物的制备方法n生物合成法（ biosynthesis method）n是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物体内或体外引入化合物中而制得所需标记物的。的。n应用：合成具有生物活性的放射性核素标记应用：合成具有生物活性的放射性核素标记的激素、蛋白质、糖等化合物的激素、蛋白质、糖等化合物四、放射性标记化合物的制备方法n生物合成法（ biosynthesis method）1.1.全生物合

16、成全生物合成例如：例如：1111C-C-葡萄糖的制备葡萄糖的制备 用光饥饿的叶子，放在光合室中，抽用光饥饿的叶子，放在光合室中，抽真空后，通入真空后，通入1111COCO2 2，用强光照射数分钟，用强光照射数分钟，通过自动分离装置得到通过自动分离装置得到1111C-C-葡萄糖。时葡萄糖。时间间30min,30min,产率产率5050，可用于临床。，可用于临床。四、放射性标记化合物的制备方法n生物合成法（ biosynthesis method）2. 2. 酶促合成法酶促合成法例如：例如：LPOLPO（乳过氧化物酶）法碘标记蛋白（乳过氧化物酶）法碘标记蛋白 LPO + H2O2LPO-H2O2L

17、PO-H2O2 +2Na125ILPO + 2NaOH + 2125I125I + 蛋白质125I- 蛋白质四、放射性标记化合物的制备方法n同位素交换法（isotope exchange method） 利用同一元素的放射性同位素与稳定同利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应位素在两种不同化学状态之间发生交换反应制备标记化合物制备标记化合物. .X,XX,X* *: : 分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素AX:AX:为欲标记化合物为欲标记化合物BXBX* *: : 为放射性同位素的简单化合物为放射性同位素的简单化合

18、物AX+ BX*AX* + BX四、放射性标记化合物的制备方法n同位素交换法（isotope exchange method） 1.1.气相曝射交换法（气相曝射交换法（gas-exposure exchange gas-exposure exchange methodmethod）n氚标记的常用方法，基本原理是将欲标记物在高比氚标记的常用方法，基本原理是将欲标记物在高比活度的氚气中曝射，借助于氚衰变的辐射能量诱导活度的氚气中曝射，借助于氚衰变的辐射能量诱导氚氢发生交换反应，从而得到氚标记物氚氢发生交换反应，从而得到氚标记物n交换反应可能有如下几种情况交换反应可能有如下几种情况1.反冲氢原子与欲

19、标记物分子之间的反应反冲氢原子与欲标记物分子之间的反应T2(T, 3He) +RHRT四、放射性标记化合物的制备方法 1.气相曝射交换法（气相曝射交换法（gas-exposure exchange method）n交换反应可能有如下几种情况交换反应可能有如下几种情况2.2.被激活的或游离的氚原子与欲标记物分子之间的反应被激活的或游离的氚原子与欲标记物分子之间的反应3.3.被氚辐射激活或离子化的欲标记物分子与氚之间的反应被氚辐射激活或离子化的欲标记物分子与氚之间的反应T2T2*2T2T + RHRT+ HTRHT2RH*RHT2RH+ + e-RH* + T2RT + HTRH+ + T2RT

20、+ HT四、放射性标记化合物的制备方法n同位素交换法（isotope exchange method） 2.2.液相催化交换法（液相催化交换法（liguidliguid-catalytic -catalytic exchange methodexchange method） 例如：邻碘马尿酸的标记例如：邻碘马尿酸的标记ICONHCH2COOH+ Na131I131ICONHCH2COOH+ NaICuSO4.5H2O115121oC1015min四、放射性标记化合物的制备方法n金属络合法（ metal complexing method） 采用金属放射性核素形成络合物的方法采用金属放射性核素形

21、成络合物的方法进行标记。进行标记。 常用此法的金属放射性核素：常用此法的金属放射性核素： 99m99mTc, Tc, 67/6867/68Ga, Ga, 111111In, In, 188/186188/186Re, Re, 153153SmSm等等四、放射性标记化合物的制备方法n金属络合法（ metal complexing method） 以以99mTc为例为例（1）特点）特点n标记反应对试剂浓度、标记反应对试剂浓度、pH值、反应温度等条件敏感。值、反应温度等条件敏感。n中心核及价态，配位形式可随反应条件的不同而不同中心核及价态，配位形式可随反应条件的不同而不同例如例如DMSA（二巯基丁二钠）与（二巯基丁二钠）与99mTc的标记反应的标记反应pH=23,生成生成99mTc(III)-DMSA, 肾显像剂肾显像剂pH=8,生成生成99mTc