粒缺发热的抗感染治疗

1、粒缺伴发热患者的抗感染治疗粒缺伴发热患者的抗感染治疗2010 IDSA指南解读指南解读案例案例 M/53,诊断为DLBCL，R-CHOP一程化疗8天后出现发热，Tmax 39，有畏寒无寒战。无咳嗽、腹痛腹泻等其他不适主诉。 查体：生命体征平稳，口腔黏膜未见异常，双肺听诊(-) CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.3109/L,HGB 78g/L,PLT 42109/L。 CXR、尿常规、便常规：均未见明显异常。 PCT 0.18ng/ml(00.05)，G试验未见异常 是否使用抗生素？用什么抗生素？单药or联合？案例案例 入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治疗 治疗2天后仍有

2、发热，Tmax 38.839.0 生命体征稳定，无咳嗽、腹泻等其他不适主诉。 复查胸部CT、尿常规、便常规均未见明显异常。 CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.4109/L,HGB 85g/L,PLT 33109/L。 PCT 0.15ng/ml(00.05)，G试验1000pg/ml 是否需要调整抗生素？是否加用抗真菌治疗？粒缺伴发热的抗感染指南粒缺伴发热的抗感染指南 美国感染病学会（IDSA）中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗指南（2010） 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南（2010） NCCN肿瘤相关性感染预防和治疗指南（2015） 亚太地区中性粒缺

3、乏伴原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南（2005） 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2012）定义定义u 粒缺：中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5x109/L或预计未来48小时内ANC将减少至0.5x109/L“严重”粒缺指ANC1h。流行病学流行病学u 化疗导致粒减发热： 10-50%的实体瘤和80%的造血系统恶性肿瘤u 临床确诊感染：20-30%，大部分患者找不到感染部位，也无阳性培养结果u 菌血症：10-25%，大多数见于长期或严重的中性粒细胞减少Klastersky J. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S327.Bodey GP,

4、 et al. Ann Intern Med 1966; 64:32840.Rosenberg PS, et al. Blood 2006; 107:462835.Ramphal R. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S2531.粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题发生严重感染并发症风险评估发生严重感染并发症风险评估MASCC评分根据风险评估确定： oral or i

5、v 门诊或住院经验性抗菌治疗临床评估粒缺发热患者临床风险评估方法（粒缺发热患者临床风险评估方法（1 1）高危患者：符合下列任何一项者严重粒缺（ANC7天有任何一种合并症（包括但不限于）血流动力学不稳定口腔或胃肠道黏膜炎引起吞咽困难或严重腹泻胃肠道症状：包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻新发的神经系统或精神症状导管相关性感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或潜在的慢性肺部疾病肝、肾功能不全低危患者：粒缺预计90mm Hg)5无慢性阻塞性肺疾病4既往无霉菌感染史的实体瘤或血液恶性肿瘤4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3门诊患者3年龄60岁2高风险患者：高风险患者：2190%）能够耐受头孢菌素u

6、 既往有速发型过敏反应（如荨麻疹，支气管痉挛）者，避免使用-内酰胺类u 可选用：环丙沙星+克林霉素；or 氨曲南+万古霉素粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题何时调整初始经验性抗细菌治疗？何时调整初始经验性抗细菌治疗？u 粒缺发热者予以经验性抗菌治疗后，中位退热时间为5d（造血系统肿瘤）或2d（实体瘤）u 在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至0.5x109/L时，患者会自行退热u 用药2

7、-4d后发热持续但病情稳定者，应当重新评估感染情况（包括影像学、感染指标的动态变化），不要急于更换抗生素u 注意非感染性发热的可能u 例外：门诊治疗的低危患者，如发热48h仍无好转，应入院再次评估并开始广谱静脉抗生素如何调整初始经验性抗细菌治疗？如何调整初始经验性抗细菌治疗？经验性抗菌治疗2-4d后处理发热持续但病情稳定暂不更换抗生素，重新评估感染情况门诊低危患者治疗48h仍无好转住院评估+静脉广谱抗生素已证实感染部位和/或微生物种类根据感染部位和药敏结果调整血流动力学不稳定者覆盖耐药性G-，G+，厌氧菌及真菌高危患者应用广谱抗生素4-7d后仍反复发热且预计粒缺持续7d者加用抗真菌治疗粒缺发热

8、患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题经验性抗菌治疗疗程经验性抗菌治疗疗程u 确诊感染：根据感染部位和病原体来决定抗菌治疗疗程u 发热病因不明：无发热至少2天，中性粒细胞计数至少有1次0.5109/Lu 抗菌疗程已结束，感染症状和体征消失，但仍有中性粒细胞减少（0.52109/L）的患者，可以口服喹诺酮直至ANC完全恢复粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选

9、择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题粒缺不伴发热患者粒缺不伴发热患者预防性抗细菌治疗预防性抗细菌治疗u 对于预期中性粒细胞减少7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗u 药物：氟喹诺酮（环丙沙星，左氧氟沙星)u 不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药u 疗程：从粒缺开始至ANC 0.5x109/L粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的

10、作用及抗真菌用药种类其他问题粒缺发热的抗真菌治疗粒缺发热的抗真菌治疗u 预防性(prophylactic)抗真菌治疗：对于某些粒缺发热者，一开始就给予抗真菌治疗。u 经验性(empirical)抗真菌治疗：对于广谱抗菌治疗4-7天后仍有发热且预计粒缺持续7天的高危者，立即给予抗真菌治疗。u 先发性(preemptive)抗真菌治疗：对于上述高危者，进行真菌感染评估（临床、血清学G试验Gm试验、影像学），对于有真菌感染证据者再给予抗真菌治疗。粒缺发热的抗真菌治疗粒缺发热的抗真菌治疗经验性治疗先发性治疗 可以早期开始干预 广谱抗菌治疗4-7天后持续发热与IFI相关(回顾性数据) 以血清标志物、影像

11、学作为依据 更窄谱、更有针对性 减少不必要的抗真菌药物使用 仅以“发热”作为依据 治疗缺乏病原针对性 大多数患者可能接受了不必要的抗真菌治疗 花费和毒性大 现有的真菌血清标志物敏感性和特异性有限 何时开始治疗没有统一标准 等待检查结果（影像学）可能延误治疗预防性抗真菌治疗预防性抗真菌治疗u预计粒减持续时间2周 HSCT前有较长时间中性粒细胞减少者预防性给予抗霉菌药物 年龄13岁行AML/MDS化疗者预防性给予抗侵袭性曲霉菌药物 (泊沙康唑)常用抗真菌药物常用抗真菌药物案例案例 M/53,诊断为DLBCL，R-CHOP一程化疗8天后出现发热，Tmax 39，有畏寒无寒战。无咳嗽、腹痛腹泻等其他不

12、适主诉。 查体：生命体征平稳，口腔黏膜未见异常，双肺听诊(-) CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.3109/L,HGB 78g/L,PLT 42109/L。 CXR、尿常规、便常规：均未见明显异常。 PCT 0.18ng/ml(00.05)，G试验未见异常 是否使用抗生素？用什么抗生素？单药or联合？案例案例 入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治疗 治疗2天后仍有发热，Tmax 38.839.0 生命体征稳定，无咳嗽、腹泻等其他不适主诉。 复查胸部CT、尿常规、便常规均未见明显异常。 CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.4109/L,HGB 85g/L,PLT

13、33109/L。 PCT 0.15ng/ml(00.05)，G试验1000pg/ml 是否需要调整抗生素？是否加用抗真菌治疗？粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题抗病毒治疗抗病毒治疗 异体异体HSCT或白血病诱导化疗或白血病诱导化疗的粒缺伴发热患者，若的粒缺伴发热患者，若HSV血清学阳性，血清学阳性，应接受阿应接受阿昔洛韦抗病毒预防治疗（昔洛韦抗病毒预防治疗（A-，用至白细胞恢复或黏膜炎恢复），用至白细

14、胞恢复或黏膜炎恢复） 其余，仅当临床及实验室有其余，仅当临床及实验室有HSV or VZV的的活动性感染证据活动性感染证据时，才开始抗病毒治时，才开始抗病毒治疗（疗（C-） 推荐化疗患者每年进行推荐化疗患者每年进行流感疫苗接种流感疫苗接种粒缺发热患者粒缺发热患者G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF的使用的使用预防性使用预防性使用推荐用于预期发热且粒缺的风险推荐用于预期发热且粒缺的风险20%的患者的患者已发生粒缺发热者是否使用？已发生粒缺发热者是否使用？ 2010版版IDSA指南：指南：不推荐对已确诊为粒缺发热的患者使用不推荐对已确诊为粒缺发热的患者使用G-CSF/GM-CSF(B-

15、II) 2015版版NCCN指南：指南：获益证据不足，但粒缺患者合并肺炎、侵袭性获益证据不足，但粒缺患者合并肺炎、侵袭性真菌感染和进展性感染时应考虑给予真菌感染和进展性感染时应考虑给予G-CSF/GM-CSF(2B) 2015版版ASCO升白治疗指南：升白治疗指南：粒缺伴发热者不推荐常规使用粒缺伴发热者不推荐常规使用G-CSF/GM-CSF，但对于有感染并发症高风险者或有不良预后因子者，但对于有感染并发症高风险者或有不良预后因子者可以考虑：包括预计粒缺可以考虑：包括预计粒缺10天，天，ANC65，原，原发肿瘤未控，肺炎，低血压，多脏器功能不全，侵袭性真菌感染，发肿瘤未控，肺炎，低血压，多脏器功

16、能不全，侵袭性真菌感染，或因发热住院或因发热住院粒缺发热者粒缺发热者CSF+CSF+抗生素抗生素vs.vs.单用抗生素单用抗生素metameta分析分析Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 30;10:CD003039l 不改善不改善总体死亡率和感染相关死亡率总体死亡率和感染相关死亡率l 缩短：住院时间、缩短：住院时间、ANC恢复时间、退热时间、抗生素疗程恢复时间、退热时间、抗生素疗程l 副作用：不增加副作用：不增加DVT发生率，骨关节痛和流感样症状发生率升高发生率，骨关节痛和流感样症状发生率升高粒缺伴发热患者外部环境管理粒缺伴发

17、热患者外部环境管理l手部卫生是预防院内感染传播的有效方法手部卫生是预防院内感染传播的有效方法(A)l所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离的患者应进行特殊隔离(A)l接受接受HSCT的患者应单独一个房间的患者应单独一个房间(B)。接受同。接受同基因基因HSCT的患者病房换气频率的患者病房换气频率12次次/h且能高效且能高效分子空气分子空气(HEPA)过滤过滤(A)l粒减患者病房不允许摆放植物和花粒减患者病房不允许摆放植物和花(A)流行病学流行病学u 化疗导致粒减发热： 10-50%的实体瘤和80%的造血系统恶性肿瘤u 临床确诊感

18、染：20-30%，大部分患者找不到感染部位，也无阳性培养结果u 菌血症：10-25%，大多数见于长期或严重的中性粒细胞减少Klastersky J. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S327.Bodey GP, et al. Ann Intern Med 1966; 64:32840.Rosenberg PS, et al. Blood 2006; 107:462835.Ramphal R. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S2531.粒缺发热患者需解决的问题粒缺发热患者需解决的问题如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？

19、如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题辅助检查辅助检查(1)(1)u 实验室检查：实验室检查：CBC、生化、尿常规、便常规、生化、尿常规、便常规u 血培养：血培养：两套（导管两套（导管+外周静脉），如抗感染治疗后仍外周静脉），如抗感染治疗后仍持续发热，则每持续发热，则每2天一次血培养天一次血培养u 其他标本检查：其他标本检查：中段尿培养、粪便培养、痰涂片中段尿培养、粪便培养、痰涂片+培养、培养、脑脊液检查等脑脊液检查等u 影像学检查：影像学检查：胸部胸部CT等等Lee A, et al. J Clin Microbiol 2007; 45: 3546-8Cockerill FR, et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 1724-30粒缺患者感染常见致病菌粒缺患者感染常见致病菌G+G 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌，包括MRSA 肠球菌，包括耐万古霉素肠球菌 草绿色链球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 克雷