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1、精品课程配套电子教案泉州医高专精品课程配套电子教案 目录绪论 第一章. 第二章. 第三章. 第四章 . 第五章 . 第六章 . 第七章 . 第八章 . 第九章 . 第十章 其他制剂 第十一章 . 第十二章 第十三章 . 第十四章 . 知识目的知识目的 掌握其他制剂及其相关实际的概念，制剂设掌握其他制剂及其相关实际的概念，制剂设计原理、制备方法计原理、制备方法 掌握靶向制剂的特点和分类掌握靶向制剂的特点和分类 了解了解TTSTTS中常用资料中常用资料 了解蛋白质类药物制剂的稳定化方法了解蛋白质类药物制剂的稳定化方法学习目的学习目的 才干目的才干目的 能正确指点患者运用其他制剂能正确指点患者运用其

2、他制剂 能说出缓释、控释制剂、经皮吸收制剂、靶向制能说出缓释、控释制剂、经皮吸收制剂、靶向制剂和生物技术制剂的优缺陷剂和生物技术制剂的优缺陷第十章 其他制剂第一节 缓释、控释制剂第二节 经皮吸收制剂第三节 靶向制剂第四节 生物技术制剂第十章 其他制剂第一节第一节 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 缓释制剂缓释制剂sustained release sustained release preparationspreparations：在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物。速释放药物。 控释制剂控释制剂controlled release controll

3、ed release preparations preparations ：在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其血药浓度比缓释或接近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加平稳。制剂更加平稳。 缓、控式制剂的主要特点：缓、控式制剂的主要特点：第十章 其他制剂 可以减少服药次数 血药浓度平稳 可减少用药的总剂量，可用最小剂量到达最大药效。 制备工艺复杂，价钱较高，在广泛运用上局限性。第十章 其他制剂第一节第一节 缓释、控释制剂缓释、控释制剂n 缓释、控释制剂释药原理和方法n 缓释、控释制剂的设计n 缓释、控释制剂的制备u 溶出原理u 可经过

4、减小药物的溶出速度，到达缓式的目的u 详细方法：制成溶解度较底的盐或酯u 与高分子物生成难溶性盐 u 控制粒子大小u 分散原理u 药物的释放以分散为主的情况有三种：u 详细方法有：添加粘度以减少分散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等第十章 其他制剂n 缓释、控释制剂释药原理和方法水不溶性膜材包衣的制剂包衣膜中含有水溶性聚合物水不溶性骨架片n 缓释、控释制剂释药原理和方法n 溶蚀与分散、溶出结合n 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中分散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物分散的综合效应的过程。n 浸透压原理 n 离

5、子交换作用 第十章 其他制剂 浸透压原理浸透压原理 1释药小孔 2片芯 3半透膜口服浸透泵片根本构造图第十章 其他制剂 释药原理释药原理 特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境Ph 、胃肠蠕动等要素的影响。、胃肠蠕动等要素的影响。u 影响口服缓释、控释制剂的设计的要素影响口服缓释、控释制剂的设计的要素u 理化要素理化要素u 剂量大小剂量大小u pKapKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性u 分配系数分配系数u 稳定性稳定性u 生物要素生物要素u 生物半衰期生物半衰期u 吸收吸收u 代谢代谢第十章 其他制剂n 缓释、控释制剂的设计u 缓释、控

6、释制剂的设计缓释、控释制剂的设计u 药物的选择药物的选择 u普通适用于半衰期短的药物普通适用于半衰期短的药物t1/2t1/2为为2-8h2-8hu 半衰期小于半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h的药物不宜。的药物不宜。u制剂的设计制剂的设计u 设计要求设计要求u 缓、控式制剂的剂量缓、控式制剂的剂量u 缓、控式制剂的辅料缓、控式制剂的辅料第十章 其他制剂n 缓释、控释制剂的设计骨架型阻滞资料：溶蚀性骨架资料亲水性凝胶骨架资料不溶性骨架资料u 骨架型缓释、控释制剂u 是指药物和一种或多种惰性固体骨架资料经过压制或交融技术制成的制剂。u 骨架片u 缓释、控释颗粒微囊压制片 不溶性骨架片不溶性

7、骨架片 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片制法：制法：水分散法水分散法 凝固法凝固法 热混合法热混合法第十章 其他制剂n 缓释、控释制剂的制备制法：制法：将不同释药速度的颗粒混合后，将不同释药速度的颗粒混合后，压片。压片。先制成微囊，再压制成片剂。先制成微囊，再压制成片剂。将药物制备成小丸，然后再压制成片将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。剂，最后包薄膜衣。 胃内滞留片 生物粘附片 骨架小丸普通可在胃内滞留时间达普通可在胃内滞留时间达5-65-6小时，具有骨小时，具有骨架片释药的特性。普通采用全粉末直接压架片释药的特性。普通采用全粉末直接压片和干法制粒压片

8、的工艺制备。片和干法制粒压片的工艺制备。 生物粘附片是采器具有生物粘附性的聚生物粘附片是采器具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以到达治疗目的的慢释药并由粘膜吸收以到达治疗目的的片状制剂。片状制剂。制法制法:旋转滚动制丸法泛丸法旋转滚动制丸法泛丸法挤压挤压-滚圆制丸法滚圆制丸法离心离心-流化制丸法制备流化制丸法制备 第十章 其他制剂u 骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂u 膜控型缓释、控释制剂u 微孔膜包衣片u 膜控释小片u 膜控释小丸u膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。u 肠溶膜控释片u将药物压制

9、成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。 与胃肠液接触时，膜上存在的与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或零落，在致孔剂遇水部分溶解或零落，在片剂的包膜上构成无数微孔或弯片剂的包膜上构成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。曲小道，使衣膜具通透性。 膜控释小片是将药物与辅料按常膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约规方法制粒，压制成小片，其直径约为为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶，用缓释膜包衣后装入硬胶囊运用。囊运用。 第十章 其他制剂 第二节第二节 经皮吸收制剂经皮吸收制剂 经皮吸收制剂经皮吸收制剂TTS/ TDDS，又称经皮给，又称经皮给药系统或经皮治疗

10、制剂。系指经皮肤敷贴方药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并到达有效血药浓度，实现治全身血液循环并到达有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。病或预防的一类制剂。 TTS制剂具有多种优点制剂具有多种优点 TTS制剂的局限性制剂的局限性第十章 其他制剂n 经皮吸收制剂的类型n 常用的经皮吸收促进剂n 经皮吸收制剂的制备第十章 其他制剂 第二节 经皮吸收制剂u 经皮吸收制剂的分类n 经皮吸收制剂的类型分类分类膜控释型骨架分散型复合膜型充填封锁型聚合物骨架型胶粘剂骨架型第十章 其他制剂u 经皮吸收制剂的组成药物

11、贮库药物贮库黏黏附附层层背衬层背衬层防黏层防黏层控控释释膜膜TTS组成表示图组成表示图u 经皮吸收制剂的组成经皮吸收制剂的组成背衬层药物贮库控释膜黏附层防黏层第十章 其他制剂 是指那些可以降低药物经过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 经皮吸收促进剂应具备的条件 常用的经皮吸收促进剂 影响药物经皮吸收的要素 生理要素 剂型要素第十章 其他制剂n 常用的经皮吸收促进剂u 经皮吸收促进剂应具备的条件经皮吸收促进剂应具备的条件u 对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反响反响u 运用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能运用后起效快，去除后皮肤能

12、恢复正常的屏障功能u 不引起体内营养物质和水分经过皮肤损失不引起体内营养物质和水分经过皮肤损失u 理化性质稳定、与药物及资料有良好的相容性、无理化性质稳定、与药物及资料有良好的相容性、无反响性反响性u 无色、无臭无色、无臭第十章 其他制剂u 常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂u 常用的经皮吸收促进剂主要有：常用的经皮吸收促进剂主要有：u 外表活性剂外表活性剂u 有机溶剂类有机溶剂类u 月桂氮月桂氮 酮及其同系物酮及其同系物u 有机酸、脂肪醇有机酸、脂肪醇u 角质保湿与软化剂角质保湿与软化剂u 萜烯类萜烯类艹卓第十章 其他制剂n 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备n 经皮吸收制剂的制备工

13、艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程n 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物贮贮库库背衬膜背衬膜压敏胶压敏胶涂布涂布贮库层贮库层贮库层贮库层枯燥枯燥胶胶黏黏层层药物药物涂布涂布胶黏层胶黏层胶黏层胶黏层枯燥枯燥控释控释膜膜叠合叠合切割切割废废品品维护膜维护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶压敏胶第十章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程u 充填封锁型经皮给药系统的制备工艺流程充填封锁型经皮给药系统的制备工艺流程混合混合药药物物混混悬悬液液废废品品药物药物混悬混悬介质介质定定量量注注射射泵

14、泵成成型型机机械械包包装装机机械械维护维护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压敏压敏胶胶封锁型经皮给药系统的制备工艺流程封锁型经皮给药系统的制备工艺流程第十章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程u 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶背衬背衬膜膜废废品品维护维护膜膜凝凝胶胶包包装装机机械械亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等加热加热浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流

15、程u 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶液液背衬背衬膜膜废废品品维护维护膜膜叠叠合合压压敏敏胶胶液液切割切割脱气脱气涂涂膜膜枯燥枯燥包装包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十章 其他制剂 骨架资料骨架资料 聚合物骨架资料聚合物骨架资料 微孔骨架资料微孔骨架资料 控释膜资料控释膜资料 压敏胶压敏胶 背衬资料、防黏资料与药库资料背衬资料、防黏资料与药库资料第十章 其他制剂u 经皮给药系统的高分子资料 答：答： 压敏胶是指那些在细微压力下即可压敏胶是指那些在细微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离

16、的一类胶黏资料，实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏资料，起着保证释药面与皮肤严密接触以及药库、起着保证释药面与皮肤严密接触以及药库、控释等作用。控释等作用。 常涂布于背衬资料、控释膜、药物贮库常涂布于背衬资料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。第十章 其他制剂【课堂活动】 透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？ 靶向制剂靶向制剂targeting drug systemtargeting drug system，TDSTDS是是指载体将药物经过部分给药或全身血液循环，选指载体将药物经过部分给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶

17、器官、靶细胞或细胞内择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造的给药系统。构造的给药系统。 靶向制剂分类靶向制剂分类 脂质体脂质体 微囊微囊 微球微球第十章 其他制剂第三节第三节 靶向制剂靶向制剂n 脂质体n 脂质体的概念、组成与构造n 脂质体 (liposomes)是指将药物包封于类脂质双分子层内而构成的微型囊泡。n 分为：单室脂质体n 多室脂质体n 大多孔脂质体n 脂质体的特点n 脂质体的组成与构造磷脂与胆固醇陈列成脂质体表示图磷脂与胆固醇陈列成脂质体表示图第十章 其他制剂u 脂质体的制备脂质体的制备u 注入法注入法u 薄膜分散法薄膜分散法u 冷冻枯燥法冷冻枯燥法u 超声波分散法超声波

18、分散法u 逆相蒸发法逆相蒸发法第十章 其他制剂n 微囊n n 微型胶囊简称微囊，microcapsules是利用天然或合成的高分子资料通称囊材将固体或液体药物通称囊心物包裹而成的直径l-5000m封锁的微小胶囊。n 微囊化：把药物制成微囊的过程。n 药物微囊化后的特点：第十章 其他制剂 添加药物的稳定性添加药物的稳定性 延伸药物的作用时间延伸药物的作用时间 防止药物在胃内破坏或对胃防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用的刺激作用 掩盖药物的不良臭味掩盖药物的不良臭味 防止药物的挥发损失防止药物的挥发损失 使某些液体药物固体化使某些液体药物固体化 减少复方制剂中的配伍忌讳减少复方制剂中的配伍忌讳 n

19、 微囊n 微囊的组成n 微囊的制备方法n 微囊的质量评价第十章 其他制剂u 微囊的组成微囊的组成u 囊心物：囊心物：u 主药、附加剂稳定剂、稀释剂、促进主药、附加剂稳定剂、稀释剂、促进剂剂)u 囊材：用于包囊所需的资料囊材：用于包囊所需的资料u 囊材应符合的特点囊材应符合的特点u 囊材的分类：囊材的分类：u 天然高分子囊材天然高分子囊材u 半合成高分子囊材半合成高分子囊材u 合成高分子囊材合成高分子囊材u 第十章 其他制剂u 微囊的制备方法微囊的制备方法 物理机械法物理机械法 化学法化学法 物理化学法物理化学法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法 改动温度法改动

20、温度法 液中枯燥法液中枯燥法 喷雾枯燥法喷雾枯燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 锅包衣法锅包衣法 界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法第十章 其他制剂 单凝聚法单凝聚法 概念概念 以一种高分子化学物为囊材，参与的使囊材凝聚析出，以一种高分子化学物为囊材，参与的使囊材凝聚析出，构成含药微囊。构成含药微囊。 凝聚作用原理凝聚作用原理 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成称心的微

21、囊。聚过程反复多次，直至制成称心的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，构成稳再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，构成稳定的微囊。定的微囊。 常用的囊材常用的囊材第十章 其他制剂 固体或液体药物固体或液体药物 混浊液或乳浊液混浊液或乳浊液 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液用甲醛溶液用20%NaOH调至调至pH89 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 15以下以下水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法工艺流程单凝聚法工艺流程第十章 其他制剂 复凝聚法制备

22、复凝聚法制备 复凝聚法是利用两种聚合物在不同复凝聚法是利用两种聚合物在不同pHpH时时, ,电荷的变化生成相反的电荷引起相分别电荷的变化生成相反的电荷引起相分别- -凝聚的方法。凝聚的方法。 阿拉伯胶和明胶作囊材阿拉伯胶和明胶作囊材, ,药物与阿拉伯胶药物与阿拉伯胶带负电荷混合制成混悬液或乳剂带负电荷混合制成混悬液或乳剂, , 再与明再与明胶溶液混合此时明胶带负电荷胶溶液混合此时明胶带负电荷, ,用稀酸调用稀酸调理理pH4.5pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。第十章 其他制剂复凝聚法

23、工艺流程复凝聚法工艺流程 维生素维生素A油油5%阿拉伯阿拉伯胶胶 4050 乳化12 min 初乳初乳 O/W型型5%明胶明胶 3040 D.W. 750 ml乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使PH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚使已微囊化的膜层加厚第十章 其他制剂 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调pH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂第十章 其他制剂u 微囊的质量评价微囊的质量评价u 微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小u 药物溶

24、出速度测定药物溶出速度测定u 微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的要素影响微囊释放速度的要素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型pH值的影响值的影响容出介质质子强度的影响容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的要素影响微囊粒径的要素囊心物的大小囊心物的大小囊材的用量囊材的用量制备的方法制备的方法制备温度制备温度制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度附加剂的浓度附加剂的浓度第十章 其他制剂n 微球n 微球microsphere是一种用适宜的高分子资料为载体包裹或吸附药物而制成的

25、球形或类球形的微粒。普通制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250m之间。n 微球分类：普通注射微球n 栓塞性微球n 磁性微球n 主要特点：缓释长效、起靶向作用第十章 其他制剂 多数是生物降解资料，如蛋白类明胶、白蛋白、多糖、合成聚酯类聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物。 制备方法 乳化-固化法 喷雾枯燥法 液中枯燥法 第十章 其他制剂u 微球的制备资料【课堂活动】【课堂活动】 单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键要素是什么？的关键要素是什么？ 生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，运生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，运用生物体包括微生物、动物及植物细胞或其组用

26、生物体包括微生物、动物及植物细胞或其组成部分细胞器和酶，消费有价值的产物或进展成部分细胞器和酶，消费有价值的产物或进展有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程微生物工程和生细胞工程、酶工程、发酵工程微生物工程和生化工程等。化工程等。 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物消费所得的药品。采用微生物、植物或动物消费所得的药品。采用DNA重重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。物，也

27、称为生物技术药物。第十章 其他制剂 第四节 生物技术制剂n 生物技术药物的构造特点生物技术药物的构造特点n 生物技术药物是指采用现代生物技术，生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物消费所得的药品。借助某些微生物、植物或动物消费所得的药品。采用采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。n 生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，其构造相当复杂，性质很不稳定。其构造相当复杂，性质很不稳定。n 蛋白质类药物制剂蛋白质类药物制剂n 处方与工艺处方

28、与工艺n 第十章 其他制剂 蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施 液体剂型蛋白质类液体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法：药物的稳定化方法： 固体剂型蛋白质类固体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法：药物的稳定化方法： 质量评价方法质量评价方法 常参与的稳定剂 缓冲液外表活性剂糖和多元醇盐类聚乙二醇类大分子化合物金属离子 冷冻枯燥蛋白质药物制剂 喷雾枯燥蛋白质药物制剂第十章 其他制剂第十章 其他制剂q!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhT

29、kWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9

30、LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A

31、2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&am

32、p;v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t-A2D5H8KbNfQiTlXo#r

33、%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgS

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