他汀与CYP450

1、关注他汀药物相互作用从从 CYP450 3A4 开始开始 CV-1012-CR-0269 有效期至有效期至2011年年12月月内内 容容药物相互作用：药物相互作用：药物治疗不可忽视的安全问题药物治疗不可忽视的安全问题1 1CYP450 3A4:CYP450 3A4:他汀发生药物相互作用的重要原因他汀发生药物相互作用的重要原因2 2瑞舒伐他汀：90%原形代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用3 3药物相互作用是导致药物退市的重要原因药物相互作用是导致药物退市的重要原因近近20 年内年内, 美国美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市

2、的13 种新药种新药从市场上撤出，从市场上撤出，CYP450 3A4引起的药物相互作用是原因之一：引起的药物相互作用是原因之一：李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.特非那定特非那定 1983年获年获FDA 批批准问世准问世 与与CYP450 3A4抑制剂合用，可抑制剂合用，

3、可发生尖端扭转型发生尖端扭转型室性心动过速而室性心动过速而致死致死 FDA 于于1998 年年2 月将其停止使用月将其停止使用并撤出市场并撤出市场美贝拉地尔美贝拉地尔 1997 年年8 月批准问世月批准问世 强效药酶抑制剂，主强效药酶抑制剂，主要抑制要抑制CYP450 3A4和和CYP450 2D6，致，致使许多心血管药物代使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作谢受抑而产生毒性作用用 1998 年年6 月，月，FDA 和罗氏药厂决定将其和罗氏药厂决定将其撤出市场撤出市场西沙必利西沙必利 1993年年6 月至月至1999年年5月期间，接到了超过月期间，接到了超过270例西沙必利治疗相例西沙必利治疗

4、相关的严重心律失常事件关的严重心律失常事件 与抑制与抑制CYP450 3A4药药物合用是导致严重心律物合用是导致严重心律失常的风险因素之一失常的风险因素之一 2000年年3月月FDA和杨森和杨森公司决定将其撤出市场公司决定将其撤出市场4为什么会产生药物相互作用？为什么会产生药物相互作用？ 欧洲医药评价署欧洲医药评价署/专利药品委员会专利药品委员会(EMEA/CPMP)颁布的颁布的 药物相互作用研究指导原则：药物相互作用研究指导原则： 药物相互作用：由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药药物相互作用：由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和或药效学改变物药代动力学和或药效学改

5、变A药药B药药药代动力学相互作用：药代动力学相互作用：吸收、分布、代谢和排泄方面的相互影响吸收、分布、代谢和排泄方面的相互影响药效学相互作用：药效学相互作用：无关、协同、相加和拮抗无关、协同、相加和拮抗刘治军等. 药物不良反应杂志2006年2月第8卷第1期:33-38.与药物代谢相关的相互作用较为常见与药物代谢相关的相互作用较为常见55%的药物相互作用发生在药代动力学水平60%的药代动力学相互作用发生在药物代谢过程中Riechelmann RP, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 592 600Nazariab MA, et al. Iranian Jour

6、nal of Pharmaceutical Research .2006; 3: 215-218. CYP450酶系是药代动力学相互作用发生的酶系是药代动力学相互作用发生的重要部位重要部位Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.代谢代谢CYP肝脏肝脏小肠小肠FAFG药物药物DDIDDI0DDIPgpCYP代谢代谢DDIFH药物相互作用(DDI)发生的部位大部分经大部分经CYP450代谢的药物主要经代谢的药物主要经CYP450 3A4代谢代谢Flockhart DA, et al. Arch Intern Med.

7、2002;162(4):405-12.临床上众多药物主要经临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢代谢Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.9药物相互作用提高药物相互作用提高ICU住院率和死亡率住院率和死亡率Moura CS, et al. J Pharm Pharm Sci. 2009;12(3):266-72. DDI：药物相互作用如何避免药物相互作用的不良影响如何避免药物相互作用的不良影响柯元南等.

8、中华老年心脑血管病杂志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.在临床工作中尽量减在临床工作中尽量减少用药种类少用药种类医师应详细了解每一医师应详细了解每一种药物的药理学特点种药物的药理学特点在用药过程中要注意在用药过程中要注意监测监测减少药物相互减少药物相互作用作用积累用药经验积累用药经验内内 容容药物相互作用：药物相互作用：药物治疗不可忽视的安全问题药物治疗不可忽视的安全问题1 1CYP450 3A4:CYP450 3A4:他汀发生药物相互作用他汀发生药物相互作用的重要原因的重要原因2 2瑞舒伐他汀：90%原形代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用3 3血脂异常患者常合并多种疾病

9、，血脂异常患者常合并多种疾病，并需多种药物联合治疗并需多种药物联合治疗Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.合用的药物数越多，合用的药物数越多，发生药物相互作用的几率越大发生药物相互作用的几率越大Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Facult

10、y of Science.他汀与其他药物的长期合用很难避免他汀与其他药物的长期合用很难避免Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8. 82%他汀治疗的患者同时接受他汀治疗的患者同时接受1种其他药物治疗种其他药物治疗82%82%18%(n=882) 在血脂异常患者中，在血脂异常患者中，将近将近50%的药物相互作用与他汀相关的药物相互作用与他汀相关Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty

11、 of Science.CYP450 3A4是他汀发生药代动力学相互作是他汀发生药代动力学相互作用的重要部位用的重要部位Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565-81.肝脏肝脏CYP450 3A4抑制剂抑制剂吉非罗齐吉非罗齐(葡糖苷酸葡糖苷酸)CYP450 2C9抑制剂抑制剂共轭共轭:CYP450 3A4CYP450 2C8CYP450 2C9OATP1B1?胆胆MRP2MRP2肠肠他汀他汀酸酸他汀他汀酯酯环孢霉素环孢霉素吉非罗齐吉非罗齐CYP450 3A4抑制剂抑制剂CYP450 3A4CYP450 3A4CYP450 3

12、A4?MRP2MRP1门静门静脉血脉血环孢霉素环孢霉素树脂类树脂类MRP1：肝细胞膜转运蛋白1；MRP2：肝细胞膜转运蛋白2；OATP 1B1：阴离子转运蛋白1B165%他汀相关的药物相互作用归咎于与他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP450 3A4 抑制剂合用抑制剂合用Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. 与与CYP450抑制剂合用介导的药物相互作用是抑制剂合用介导的药物相互作用是他汀治疗相关的肌毒性和肝毒性的危险因素他汀治疗相关的肌毒性和肝毒性的危险因素提高他汀的剂量提高他汀的剂量女性、老年女性、老年(尤其是尤其是65岁岁)肾功

13、能不全、甲状腺机能肾功能不全、甲状腺机能减退减退与与CYP450抑制剂相互作用抑制剂相互作用干扰药代动力学，导致活性干扰药代动力学，导致活性他汀浓度的提高他汀浓度的提高与其他肌毒性药物相互作用与其他肌毒性药物相互作用干扰药代动力学，导致额外干扰药代动力学，导致额外的不良效应的不良效应高或提高他汀的剂量高或提高他汀的剂量之前存在肝炎之前存在肝炎之前存在转氨酶水平抬高之前存在转氨酶水平抬高合用合用CYP450抑制剂抑制剂合用具有肝毒性的药物合用具有肝毒性的药物肌毒性肌毒性肝毒性肝毒性Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.主要经主要经CYP

14、450 3A4 代谢的他汀代谢的他汀CYP450 3A4抑制剂抑制剂主要经主要经CYP450 3A4代谢的他汀与代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度抑制剂合用，提高他汀的血药浓度Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP 450 3A4抑制剂抑制剂*活性成分辛伐他汀酸的血药浓度-时间曲线下面积*血药浓度-时间曲线下面积21阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集板聚集目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集

15、功能的影响。目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。阿托伐他汀治疗。Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.氯吡格雷：经氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量阿托伐他汀剂量血小板聚集（血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.00

16、1氯吡格雷氯吡格雷+34235815741089722辛伐他汀与主要经辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物合用，提高肌病发生的风险合用，提高肌病发生的风险Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.SEARCH研究研究胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢23病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病和肾功能受损肌病和肾功能受损氯吡格雷：经氯吡格雷：经CYP450 3A4 代谢代谢35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 -

17、 3.5- 3.0- 2.5- 2.0- 1.5- 1.0- 0.5-0血清肌酐血清肌酐(mg/dlL)肌酸激酶肌酸激酶(U/L)SCr峰值峰值=2.92mg/dLCK峰值峰值=32424U/L肌酸激酶肌酸激酶血清肌酐血清肌酐1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 给药后时间给药后时间(周周)之前：之前：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d+环孢霉素环孢霉素氯吡格雷氯吡格雷75mg/d因肌无力入院因肌无力入院立即停用立即停用3药药Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.辉瑞制药公司忠告：辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP45

18、0 3A4抑制剂合用，抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性可增加其不良反应的危险性.uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量25FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出：在阿托伐他汀说明书中明确指出：与与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼

19、肌不良效应抑制剂合用增加骨骼肌不良效应LIPITOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: 6/2009 阿托伐他汀主要经过阿托伐他汀主要经过CYP450 3A4代谢，与代谢，与CYP450 3A4强抑制强抑制剂合用，发生药物相互作用，增加骨骼肌不良效应剂合用，发生药物相互作用，增加骨骼肌不良效应26主要经主要经CYP450 3A4 代谢的他汀代谢的他汀CYP450 3A4诱导剂诱导剂辛伐他汀与辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低诱导剂合用，降低辛伐他汀的血药浓度辛伐他汀的血药浓度 10例受试者在使用利例受试者在使用利福平福平600mg/d 5天后

20、天后，单独使用，单独使用40mg辛伐辛伐他汀他汀 辛伐他汀曲线下面积辛伐他汀曲线下面积(AUC)降低降低93% 对辛伐他汀半衰期无对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首过影响；主要影响首过代谢代谢Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.利福平：利福平：CYP450 3A4 诱导剂诱导剂28阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，诱导剂合用，降低阿托伐他汀的血药浓度降低阿托伐他汀的血药浓度利福平：利福平：CYP450 3A4 诱导剂诱导剂Backman JT, et al. Clin Pharmacol Ther.

21、 2005 Aug;78(2):154-67. 80%93%P 0.001P 0.001阿托伐他汀酸阿托伐他汀酸(ng/ml)阿托伐他汀酯阿托伐他汀酯(U/ml)主要经主要经CYP450 3A4 代谢他汀与代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应诱导剂合用，降低他汀的降脂效应Candrilli SD, et al. Epilepsy Research (2010) 91, 260266 EIAED(肝酶诱导性抗癫痫药肝酶诱导性抗癫痫药) ：CYP450 3A4 诱导剂诱导剂主要经主要经CYP450 3A4 代谢的他汀代谢的他汀主要经主要经CYP450 3A4代谢的药物代谢

22、的药物影响药代动力学影响药代动力学影响药效学影响药效学提高不良反应提高不良反应内内 容容药物相互作用：药物相互作用：药物治疗不可忽视的安全问题药物治疗不可忽视的安全问题1 1CYP450 3A4:CYP450 3A4:他汀发生药物相互作用他汀发生药物相互作用的重要原因的重要原因2 2瑞舒伐他汀：90%原形代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用3 3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀90%原形排泄，原形排泄，无无CYP450 3A4引起的药物相互作用引起的药物相互作用Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR.

23、 PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010.33瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 抑制剂合用，抑制剂合用，血药浓度无明显变化血药浓度无明显变化Cooper KJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9酮康唑：酮康唑：CYP450 3A4 抑制剂抑制剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+酮康唑酮康唑N=13瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+安慰剂安慰剂N=1340 35 30 25 20 15 10 5 0 瑞舒伐他汀浓度瑞舒伐他汀浓度(ng/mL)020406080100时间时间(h)瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀与CYP

24、450 3A4抑制剂合用，抑制剂合用，无无CYP450 3A4引起的药代动力学改变引起的药代动力学改变Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.35瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，诱导剂合用，血药浓度无明显变化血药浓度无明显变化Zhang W, et al. Clin Ther. 2008;30:1283-1289利福平：利福平：CYP450 3A4 诱导剂诱导剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+利福平利福平20mg 450mg25 20 15 10 5 0 瑞舒伐他汀浓度瑞舒伐他汀浓度

25、(ng/Ml/h)01224364860时间时间(h)72瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，诱导剂合用，无无CYP450 3A4引起的药代动力学改变引起的药代动力学改变Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，不影响血小板瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，不影响血小板聚集聚集目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危

26、患者，其中例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。个月实验室检测血小板聚集情况。Riondino S, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(2):151155.氯吡格雷：经氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢代谢38瑞舒伐他汀需要谨慎或不能合用的药物较少瑞舒伐他汀需要谨慎或不能合用的药物较少Schmidt GA, et al. J Am Board Fam Med. 2007;20(4):411-6.39瑞舒伐他汀无瑞舒伐他汀无CYP450 3A4引起的药物相互作用引起的药物相互作用瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）阿托伐他汀钙片说明书 （修订日期：2009年03月11日）总总 结结 药物相互作用可提高药物相互作用可提高ICU住院率和死亡率，住院率和死亡率，不可忽视不可忽视 CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是是药物代谢的主要肝药酶，是他汀发生药物相互作用的重要原因他汀发生药物相互作用的重要原因 主要经主要经CYP450 3A4 代谢的他汀与经代谢的他汀与经CYP450 3A4 代谢的药物