脓毒症对心肌代谢与功能的影响学习教案

1、会计学1脓毒症对心肌代谢与功能的影响脓毒症对心肌代谢与功能的影响第一页，编辑于星期二：七点 五十九分。Transient left ventricular dysfunction associatedwith severe Legionella infectionTomoyasu Suzuki, et al.Journal of Cardiology Cases (2011) 3, e78e81男性，男性，5858岁，因高热和呼吸困难入院。既往健康。岁，因高热和呼吸困难入院。既往健康。查体：体温查体：体温38.338.3 C C，心率，心率108108次次/ /分，血压分，血压120/78mm

2、Hg120/78mmHg，呼吸，呼吸3232 次次/ /分，室内动脉血氧饱和度分，室内动脉血氧饱和度90%90%。实验室检查：血白细胞实验室检查：血白细胞16100/ul, C-16100/ul, C-反应蛋白反应蛋白26.9mg/dl,26.9mg/dl,血小板血小板12.312.310104 4/ul/ul。AST 2167U/lAST 2167U/l，ALT 488U/lALT 488U/l，CK 93320 U/lCK 93320 U/l，CK-MB CK-MB 435ng/ml435ng/ml，肌酐，肌酐3.4mg/dl3.4mg/dl。胸片：右肺中叶、上叶融合成片的密度增高影。胸片

3、：右肺中叶、上叶融合成片的密度增高影。心电：窦性心动过速伴心电：窦性心动过速伴T T波倒置，偶发心室期前收缩。超声心动图提示整个左波倒置，偶发心室期前收缩。超声心动图提示整个左室室壁运动减弱，伴射血分数室室壁运动减弱，伴射血分数30%30%。CI 2.7L/min/mCI 2.7L/min/m2 2。右室心内膜活检既没。右室心内膜活检既没有有炎性浸润炎性浸润，也没有间隙水肿。，也没有间隙水肿。第1页/共59页第二页，编辑于星期二：七点 五十九分。Figure1 Chest radiograph showed lung consolidation in the right middle and

4、upper lobe.Figure 2 (A) An electrocardiogram on admission indicated sinus tachycardia with T-wave inversions in the anterolateral leads and ventricular premature contractions. (B) An electrocardiogram on day 10.第2页/共59页第三页，编辑于星期二：七点 五十九分。 Figure 3 A histopathologic specimen showed neither infiltrati

5、on of inflammatory cells nor interstitial edema (original magnification 200,bar:50 um).第3页/共59页第四页，编辑于星期二：七点 五十九分。Transient left ventricular dysfunction associatedwith severe Legionella infection 第二天患者病情恶化，心脏指数降至第二天患者病情恶化，心脏指数降至1.9L/min/m1.9L/min/m2 2，处于休克状态，给予，处于休克状态，给予经皮心肺辅助（经皮心肺辅助（PCPSPCPS），主动脉球囊

6、反搏（），主动脉球囊反搏（IABPIABP），以及持续血液透析。），以及持续血液透析。尿抗原检测军团菌阳性，给尿抗原检测军团菌阳性，给亚胺培南，环丙沙星亚胺培南，环丙沙星红霉素红霉素。另外加激素治疗。另外加激素治疗1000mg/1000mg/天（天（2-42-4天），丙种球蛋白天），丙种球蛋白25g/25g/天天（2-42-4天），天），内毒素吸附治疗内毒素吸附治疗。第。第3 3天超声显示左室壁运动严重减弱天超声显示左室壁运动严重减弱伴有伴有EF%EF%下降，第下降，第5 5天有所改善天有所改善EF%EF%升至升至40%40%，患者血流动力学稳定，患者血流动力学稳定可以撤除可以撤除PCPSPC

7、PS和和IABPIABP，血，血TNF-aTNF-a浓度在内毒素吸附治疗前后由浓度在内毒素吸附治疗前后由15.6 15.6 pg/mlpg/ml降至降至3.96 pg/ml3.96 pg/ml，IL-6IL-6浓度由浓度由428 pg/ml428 pg/ml降至降至68.5 pg/ml68.5 pg/ml。肺部影像学改变逐渐好转，在住院肺部影像学改变逐渐好转，在住院1515天撤机。第天撤机。第2020天左室室壁运天左室室壁运动恢复正常（表动恢复正常（表1 1），心电图显示倒置），心电图显示倒置T T波消失。波消失。第4页/共59页第五页，编辑于星期二：七点 五十九分。Figure 4 The

8、echocardiogram on day 3 showed severely decreased left ventricular wall motion (A: endo-diastolic phase, B:endo-systolic phase). On day 5, left ventricular wall motion improved spontaneously(C: endo- diastolic phase, D: endo-systolic phase).第5页/共59页第六页，编辑于星期二：七点 五十九分。第6页/共59页第七页，编辑于星期二：七点 五十九分。 在这个病

9、例中重症治疗如抗生素、丙球和呼吸支持包括内毒在这个病例中重症治疗如抗生素、丙球和呼吸支持包括内毒素吸附治疗导致血流动力学稳定和左室功能的提高。该病例中左素吸附治疗导致血流动力学稳定和左室功能的提高。该病例中左室功能障碍究其病因有几种可能，首先，心肌炎是相当室功能障碍究其病因有几种可能，首先，心肌炎是相当少见少见的合并的合并症，但可以由军团菌感染导致。其次，研究表明脓毒症患者的心肌抑制非症，但可以由军团菌感染导致。其次，研究表明脓毒症患者的心肌抑制非常常见，该患心肌功能的改善与血中炎症介质水平的下降密切相关。常常见，该患心肌功能的改善与血中炎症介质水平的下降密切相关。 总之，脓毒症总之，脓毒症应

10、被认为是导致应被认为是导致患者左室功能障碍一种可能原因，免疫患者左室功能障碍一种可能原因，免疫炎症介质可能是造成脓毒症相关的心肌抑制原因，使这些炎症介质水平下降的炎症介质可能是造成脓毒症相关的心肌抑制原因，使这些炎症介质水平下降的治疗将有助于这些患者的预后。治疗将有助于这些患者的预后。第7页/共59页第八页，编辑于星期二：七点 五十九分。 SepsisSepsis是导致重症患者死亡的主要原因之一，随着年龄和人口增长，严重是导致重症患者死亡的主要原因之一，随着年龄和人口增长，严重感染的发病率也不断的升高。已经报道的流行病学资料显示在美国感染的发病率也不断的升高。已经报道的流行病学资料显示在美国1

11、32/10132/10万人，万人，死亡率接近死亡率接近50%50%。尽管在过去几十年中实施。尽管在过去几十年中实施ICUICU加强治疗和投入巨大的医疗加强治疗和投入巨大的医疗费用，但费用，但SepsisSepsis的死亡率仅有较小的下降，仍高达的死亡率仅有较小的下降，仍高达30%-60%30%-60%。它的临。它的临床表现复杂，通常累及一个以上生理系统，并且也没有两个严重感染和感染性休床表现复杂，通常累及一个以上生理系统，并且也没有两个严重感染和感染性休克患者表现是完全相同的。另外，这些患者多是重症，且要考虑到社会和伦理问克患者表现是完全相同的。另外，这些患者多是重症，且要考虑到社会和伦理问题

12、，使得临床研究非常困难。题，使得临床研究非常困难。 Dombrovskiy VY, et al. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007; 35: 124450前前 言言第8页/共59页第九页，编辑于星期二：七点 五十九分。 拯救脓毒症运动拯救脓毒症运动:2008 :2008 严重脓毒症和脓毒症休克管理指南指出：心严重脓毒症和脓毒症休克管理

13、指南指出：心血管功能不全是导致脓毒症患者并发症和病死率增加的重要原因之一，心血管功能不全是导致脓毒症患者并发症和病死率增加的重要原因之一，心血管功能障碍的机制包括前负荷降低、血管调节功能障碍、心肌抑制、代血管功能障碍的机制包括前负荷降低、血管调节功能障碍、心肌抑制、代谢需求增加，以及因微循环功能障碍和细胞病理性缺氧引起的组织氧利用谢需求增加，以及因微循环功能障碍和细胞病理性缺氧引起的组织氧利用受损。由此可见，在严重感染和感染性休克病理生理学改变中心血管功能受损。由此可见，在严重感染和感染性休克病理生理学改变中心血管功能障碍扮演一个重要的角色，而其中的核心是心脏功能改变。障碍扮演一个重要的角色，

14、而其中的核心是心脏功能改变。 第9页/共59页第十页，编辑于星期二：七点 五十九分。一、相关概念一、相关概念Myocardial Dysfunction in Severe Sepsis and Septic Myocardial Dysfunction in Severe Sepsis and Septic ShockShock严重感染和感染性休克心肌功能障碍严重感染和感染性休克心肌功能障碍Sepsis-Associated Myocardial DysfunctionSepsis-Associated Myocardial Dysfunction脓毒症相关的心肌功能障碍脓毒症相关的心肌功能

15、障碍sepsis-induced cardiac dysfunctionsepsis-induced cardiac dysfunction脓毒症诱发的心脏功能障碍脓毒症诱发的心脏功能障碍myocardial depression myocardial depression 心肌抑制心肌抑制septic myocardial injury septic myocardial injury 脓毒症心肌损伤脓毒症心肌损伤第10页/共59页第十一页，编辑于星期二：七点 五十九分。1831Laennec notes the weak heart sounds in acute febrileacute

16、 febrile illnesses and attributes them to heart failureheart failure1897Boise discusses the differential diagnosis of shock, hemorrhage, and infectioninfection1907Janeway writes,“I refer to the so called heart failure called heart failure in acute infectious diseaseacute infectious disease”1930Atchl

17、ey in reference to bacteremic shock states,“It has been my experience that it is usually called cardiac called cardiac failure failure and so treated.”1940Stead warns,“It is important to realize that infected infected patients usually do not have congestive heart failure patients usually do not have

18、 congestive heart failure and that the measures used for treatment of congestive heart failure are useless and may do harm.”历史重要事件历史重要事件第11页/共59页第十二页，编辑于星期二：七点 五十九分。1951Waisbren introduces the concepts of “warm sepsiswarm sepsis” and “cold sepsiscold sepsis,” noting that bacteremia with gram-negativ

19、e bacilli could present in 2 distinct clinical pictures either the patients appear toxic, hot, dry, and animated or they look shocky, cold, clammy,hypotensive, and lethargic. These were later attributed to early and late stages of These were later attributed to early and late stages of sepsis sepsis

20、1960sFirst cardiac output measurements using dye (indocyanine (indocyanine green) dilution green) dilution1970sFirst cardiac output measurements using thermodilution thermodilution with the pulmonary artery catheter with the pulmonary artery catheter历史重要事件历史重要事件第12页/共59页第十三页，编辑于星期二：七点 五十九分。1981Calvi

21、n et al first investigated LV performance in septic patients by combining radionuclide-gated cardiac cineangi-radionuclide-gated cardiac cineangi- ography and pulmonary artery catheterization ography and pulmonary artery catheterization to measure ejection fraction and cardiac output, respectively19

22、82Burns and Menapace first showed acute reversible myocardialacute reversible myocardial dysfunction dysfunction by 2-dimentional echocardiography2-dimentional echocardiography in a patient with toxic shock syndrome历史重要事件历史重要事件第13页/共59页第十四页，编辑于星期二：七点 五十九分。 迄今为止，脓毒症导致心肌功能障碍的发生机制尚无迄今为止，脓毒症导致心肌功能障碍的发生机

23、制尚无定论。细菌毒素、细胞因子等通过不同途径造成心肌灌注定论。细菌毒素、细胞因子等通过不同途径造成心肌灌注不足、心肌能量代谢障碍以及心肌细胞凋亡等被认为是脓不足、心肌能量代谢障碍以及心肌细胞凋亡等被认为是脓毒症导致心脏损伤的重要机制，心肌能量代谢障碍是其中毒症导致心脏损伤的重要机制，心肌能量代谢障碍是其中的关键机制。脓毒症时心肌能量利用能力下降，主要表现的关键机制。脓毒症时心肌能量利用能力下降，主要表现在以下两个方面：在以下两个方面：二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第14页/共59页第十五页，编辑于星期二：七点 五十九分。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心

24、肌能量代谢的影响（一）（一）脓毒症心肌抑制的机制是感染性休克时减少的冠脉灌注导致脓毒症心肌抑制的机制是感染性休克时减少的冠脉灌注导致 全心肌缺血，从而致心肌收缩性下降。全心肌缺血，从而致心肌收缩性下降。 使用热稀释法在感染性休克患者的冠状动脉窦放置导管显示正常使用热稀释法在感染性休克患者的冠状动脉窦放置导管显示正常甚至升高的心肌血流量和较低的冠状动脉血氧，这些不同于对照组。甚至升高的心肌血流量和较低的冠状动脉血氧，这些不同于对照组。 因此，证明上述理论是错误的。尽管最初全心肌缺血理论的大部分已因此，证明上述理论是错误的。尽管最初全心肌缺血理论的大部分已经被抛弃，现在有越来越多的证据提示脓毒症和

25、感染性休克可导致心经被抛弃，现在有越来越多的证据提示脓毒症和感染性休克可导致心肌微循环的改变。在内毒素性血症代偿失调狗的实验研究显示在不同肌微循环的改变。在内毒素性血症代偿失调狗的实验研究显示在不同冠脉血流分布是有显著差异的而没有全心肌血流量的改变。流量分布冠脉血流分布是有显著差异的而没有全心肌血流量的改变。流量分布异常可能与局部心肌缺血相关，可能掩盖过灌注区域的氧需求负担增异常可能与局部心肌缺血相关，可能掩盖过灌注区域的氧需求负担增加，可能使整个心肌氧输送作功下降。加，可能使整个心肌氧输送作功下降。第15页/共59页第十六页，编辑于星期二：七点 五十九分。（二）另一个脓毒症心肌能量缺乏的原因

26、可能是线粒体功能障碍。（二）另一个脓毒症心肌能量缺乏的原因可能是线粒体功能障碍。 线粒体是机体重要的物质和能量代谢中心，是细胞能量的主要来源线粒体是机体重要的物质和能量代谢中心，是细胞能量的主要来源 , ,以以ATPATP形式为细胞提供形式为细胞提供90%90%以上的能量。在脓毒症时以上的能量。在脓毒症时 , ,重要器官线粒体功能障碍导致细重要器官线粒体功能障碍导致细胞生物能量不足，并可能发展为器官功能衰竭。因而胞生物能量不足，并可能发展为器官功能衰竭。因而 , ,线粒体功能障碍可能与线粒体功能障碍可能与脓毒症引起的多器官功能衰竭密切相关脓毒症引起的多器官功能衰竭密切相关 , ,而多器官功能衰

27、竭是引起脓毒症患者而多器官功能衰竭是引起脓毒症患者死亡的主要原因，因此线粒体功能障碍在脓毒症发病机制中的作用也越来越受死亡的主要原因，因此线粒体功能障碍在脓毒症发病机制中的作用也越来越受到人们关注。到人们关注。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第16页/共59页第十七页，编辑于星期二：七点 五十九分。 在脓毒症动物实验中许多组织包括肝脏、骨骼肌和心脏均可见在脓毒症动物实验中许多组织包括肝脏、骨骼肌和心脏均可见到线粒体功能障碍。在感染性休克患者的骨骼肌活组织检查中也到线粒体功能障碍。在感染性休克患者的骨骼肌活组织检查中也可以见到线粒体功能障碍，并与其预后相关。可以见到线

28、粒体功能障碍，并与其预后相关。Trumbeckaite STrumbeckaite S等等对内毒素血症鼠研究中显示心肌细胞线粒体较横纹肌细胞线粒体对内毒素血症鼠研究中显示心肌细胞线粒体较横纹肌细胞线粒体有更高的敏感性。有更高的敏感性。 脓毒症可引起在心肌线粒体功能紊乱，可能导致机体能量代谢障碍，脓毒症可引起在心肌线粒体功能紊乱，可能导致机体能量代谢障碍，并介导心肌细胞凋亡，至少是部分脓毒症诱发心肌抑制的原因。并介导心肌细胞凋亡，至少是部分脓毒症诱发心肌抑制的原因。 二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响Trumbeckaite S, et al: Different se

29、nsitivity of rabbit heart and skeletal muscle to endotoxin-induced impairment of mitochondrial function. Eur J Biochem 268:1422-1429, 2001第17页/共59页第十八页，编辑于星期二：七点 五十九分。 国内学者对线粒体功能障碍引起的心肌能量代谢障碍的问题进行了深入国内学者对线粒体功能障碍引起的心肌能量代谢障碍的问题进行了深入探讨和综述。探讨和综述。主要包括以下几个方面：主要包括以下几个方面： 1. 1.心肌线粒体膜脂类改变心肌线粒体膜脂类改变 脓毒症时大量中性粒

30、细胞和巨噬细胞激活，产生脓毒症时大量中性粒细胞和巨噬细胞激活，产生“呼吸爆发呼吸爆发”，形，形成所谓氧化应激和氮化应激。氧化应激和氮化应激均可以引起心肌线粒成所谓氧化应激和氮化应激。氧化应激和氮化应激均可以引起心肌线粒体膜脂类发生改变，造成心肌线粒体功能发生障碍。体膜脂类发生改变，造成心肌线粒体功能发生障碍。陈昌勤陈昌勤 ，张召才，严静等，张召才，严静等. .脓毒症和心肌线粒体损伤脓毒症和心肌线粒体损伤. .中国危重病急救医学，中国危重病急救医学，20072007，1919（1010）：）：631-632631-632。王阳，曾其毅王阳，曾其毅. .脓毒症与线粒体功能障碍研究进展脓毒症与线粒体

31、功能障碍研究进展. .中国循证儿科杂志，中国循证儿科杂志，20082008，3 3（4 4）：）：305-309305-309。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第18页/共59页第十九页，编辑于星期二：七点 五十九分。 2. 2.线粒体内钙超载线粒体内钙超载 脓毒症时，氧自由基除了攻击心肌线粒体、破坏膜的完整性以外，还脓毒症时，氧自由基除了攻击心肌线粒体、破坏膜的完整性以外，还可以损害线粒体膜上存在的钙转运系统。可以损害线粒体膜上存在的钙转运系统。“钙超载钙超载”致使心肌线粒体通透致使心肌线粒体通透性转换孔性转换孔(MPTP)(MPTP)呈高通透状态，广泛而持久的开

32、放导致线粒体肿胀破坏，呈高通透状态，广泛而持久的开放导致线粒体肿胀破坏，同时大量的同时大量的CaCa2+2+从线粒体内释放引起胞浆从线粒体内释放引起胞浆CaCa2+2+过高，激活了钙依赖性过高，激活了钙依赖性磷脂酶、钙依赖性蛋白酶和钙依赖性核酸内切酶，引起心肌细胞磷脂酶、钙依赖性蛋白酶和钙依赖性核酸内切酶，引起心肌细胞膜通透性增大、细胞骨架降解、水解，最终引起心肌收缩力下降膜通透性增大、细胞骨架降解、水解，最终引起心肌收缩力下降以及心脏功能失调。钙超载还可以导致自由基产生增多、一氧化以及心脏功能失调。钙超载还可以导致自由基产生增多、一氧化氮合酶（氮合酶（NOSNOS）激活，）激活，NOSNOS

33、能促使能促使NONO大量形成，并能升高环磷酸鸟大量形成，并能升高环磷酸鸟苷（苷（cGMPcGMP）水平，引起）水平，引起CaCa2+2+内流减少，从而使心肌长时间处于抑制状态。内流减少，从而使心肌长时间处于抑制状态。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第19页/共59页第二十页，编辑于星期二：七点 五十九分。 3. 3.线粒体呼吸功能障碍线粒体呼吸功能障碍 脓毒症时，氧自由基攻击线粒体膜上的功能蛋白质和生物脓毒症时，氧自由基攻击线粒体膜上的功能蛋白质和生物酶，损害心肌线粒体复合体酶，损害心肌线粒体复合体I I和复合体和复合体IIII，导致氧分子供给显，导致氧分子供给显著

34、减少，线粒体的电子漏出增加，超氧自由基生成增多，形成著减少，线粒体的电子漏出增加，超氧自由基生成增多，形成恶性循环。在脓毒症，尤其是合并脓毒性休克时，心肌处于低恶性循环。在脓毒症，尤其是合并脓毒性休克时，心肌处于低灌注状态，心肌微循环障碍、微血栓形成，引起氧摄取不足，灌注状态，心肌微循环障碍、微血栓形成，引起氧摄取不足，可以导致线粒体呼吸功能障碍。可以导致线粒体呼吸功能障碍。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第20页/共59页第二十一页，编辑于星期二：七点 五十九分。 4. 4.心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 脓毒症时，脓毒症时，Fas/Apo-1Fas/Apo-1、肿瘤坏

35、死因子（、肿瘤坏死因子（TNFTNF）受体激活均可启动心肌线粒）受体激活均可启动心肌线粒体凋亡信号。凋亡启动后，体凋亡信号。凋亡启动后，MPTPMPTP呈高通透状态并广泛而持久的开放，呈高通透状态并广泛而持久的开放，H H+ +从线粒从线粒体外流入线粒体，导致线粒体的膜电位缺失和线粒体基质膨胀，基质的膨胀将体外流入线粒体，导致线粒体的膜电位缺失和线粒体基质膨胀，基质的膨胀将引起外膜破裂引起外膜破裂 , ,内膜内容物释放。心肌线粒体凋亡是导致心肌细胞调亡的重要内膜内容物释放。心肌线粒体凋亡是导致心肌细胞调亡的重要内容，心肌细胞凋亡将导致心肌细胞缺失，心肌细胞作为一种终末分化细胞，内容，心肌细胞凋

36、亡将导致心肌细胞缺失，心肌细胞作为一种终末分化细胞，如果出现大量缺失，则将引起心脏功能减退。如果出现大量缺失，则将引起心脏功能减退。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第21页/共59页第二十二页，编辑于星期二：七点 五十九分。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响 5. 5.线粒体线粒体 DNA DNA（mtDNAmtDNA）损伤）损伤 Crouser Crouser等研究表明，内毒素的类脂等研究表明，内毒素的类脂A A被转运到线粒体内膜，并与特异性受体被转运到线粒体内膜，并与特异性受体结合，使线粒体氧化磷酸化体系中几种重要的蛋白组分合成障碍，导

37、致结合，使线粒体氧化磷酸化体系中几种重要的蛋白组分合成障碍，导致ATPATP合成合成减少减少，氧自由基产生增多，最终直接或间接损伤心肌细胞内的，氧自由基产生增多，最终直接或间接损伤心肌细胞内的mtDNAmtDNA。mtDNAmtDNA损伤损伤可引起转录和表达受损，不仅使核编码区蛋白合成减少，也可使线粒体编码区呼可引起转录和表达受损，不仅使核编码区蛋白合成减少，也可使线粒体编码区呼吸链复合体吸链复合体I I、IVIV蛋白的合成减少，使得心肌线粒体呼吸链完整性受到破坏。最蛋白的合成减少，使得心肌线粒体呼吸链完整性受到破坏。最终使心肌线粒体呼吸功能受损、能量生成障碍，心肌细胞能量供应不足，继续发终使

38、心肌线粒体呼吸功能受损、能量生成障碍，心肌细胞能量供应不足，继续发展终至心肌细胞坏死，心功能发生障碍。展终至心肌细胞坏死，心功能发生障碍。但具体的损伤位点及是否有基因位点但具体的损伤位点及是否有基因位点易感性仍需深入研究。易感性仍需深入研究。Crouser ED,et al.Endotoxin-induced mitochondrial damage correlates with impaired respiratory activity.Crit Care Med,2002,30(2):276-284.第22页/共59页第二十三页，编辑于星期二：七点 五十九分。二、脓毒症对心肌能量代谢的影

39、响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响 6. 6.研究方向研究方向 目前，已有大量实验及临床研究对脓毒症过程中线粒体功能障碍目前，已有大量实验及临床研究对脓毒症过程中线粒体功能障碍的发病机制的发病机制 , ,线粒体形态学改变及针对各种发病机制的治疗等进行了线粒体形态学改变及针对各种发病机制的治疗等进行了探索，并取得了一定成果，但仍存在大量尚未解决的问题。探索，并取得了一定成果，但仍存在大量尚未解决的问题。 发病机制方面：现在研究较多的是氧化应激，即活性氧簇发病机制方面：现在研究较多的是氧化应激，即活性氧簇(ROS)(ROS)和活性氮簇和活性氮簇 (RNS)(RNS)对线粒体的影响，但众多的研究结果却

40、并未得出较一致的结论。对线粒体的影响，但众多的研究结果却并未得出较一致的结论。 第23页/共59页第二十四页，编辑于星期二：七点 五十九分。 尽管心肌能量利用不足可以很好的解释脓毒症心肌功能障碍的发生尽管心肌能量利用不足可以很好的解释脓毒症心肌功能障碍的发生，但也有一些证据不支持这个假设，一些动物实验显示尽管心肌作，但也有一些证据不支持这个假设，一些动物实验显示尽管心肌作功是增加的，但肌细胞内功是增加的，但肌细胞内游离游离能量水平是保持不变的。在感染性能量水平是保持不变的。在感染性休克动物组织包括心肌没有发现细胞内缺氧的证据。这些研究休克动物组织包括心肌没有发现细胞内缺氧的证据。这些研究暗示在

41、脓毒症时高能量合成能力没有限制心脏功能，因此，其暗示在脓毒症时高能量合成能力没有限制心脏功能，因此，其他的假设需要进一步被明确才能完整的解释脓毒症心肌功能障他的假设需要进一步被明确才能完整的解释脓毒症心肌功能障碍的机制。碍的机制。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第24页/共59页第二十五页，编辑于星期二：七点 五十九分。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响脓毒症心肌功能障碍的细胞脓毒症心肌功能障碍的细胞/ /分子机制分子机制Aviram Hochstadt, MD, et al.Myocardial Dysfunction in Severe

42、 Sepsis and Septic Shock: More Questions Than Answers?Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol xx, No x (Month), 2011: pp xxx第25页/共59页第二十六页，编辑于星期二：七点 五十九分。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响 临床诊断方面：如何判断脓毒症病程中出现了线粒体临床诊断方面：如何判断脓毒症病程中出现了线粒体功能障碍并无确切临床指标。目前，多数研究只停留在体功能障碍并无确切临床指标。目前，多数研究只停留在体外培养细

43、胞和动物实验阶段，重要脏器的组织标本很难获外培养细胞和动物实验阶段，重要脏器的组织标本很难获取，是导致大量临床研究难以进行的主要原因；血清炎症因子等间接取，是导致大量临床研究难以进行的主要原因；血清炎症因子等间接指标反映线粒体的功能还有待进一步研究。指标反映线粒体的功能还有待进一步研究。第26页/共59页第二十七页，编辑于星期二：七点 五十九分。 治疗方面：虽然理论上有多种治疗方法可用于治疗脓毒症治疗方面：虽然理论上有多种治疗方法可用于治疗脓毒症诱导的线粒体功能障碍，但将这些方法用于实验动物却并未完诱导的线粒体功能障碍，但将这些方法用于实验动物却并未完全得到期望的结果，尤其是抗氧化剂的应用。鉴

44、于观察到的氧全得到期望的结果，尤其是抗氧化剂的应用。鉴于观察到的氧化应激在脓毒症动物模型中对线粒体的双重作用，抗氧化剂的化应激在脓毒症动物模型中对线粒体的双重作用，抗氧化剂的给药途径、剂量及时间，以及抗氧化剂对线粒体作用的选择性给药途径、剂量及时间，以及抗氧化剂对线粒体作用的选择性等方面都需深入研究。理论上可行的治疗方法距临床中的应用等方面都需深入研究。理论上可行的治疗方法距临床中的应用尚有不小的距离。尚有不小的距离。二、脓毒症对心肌能量代谢的影响二、脓毒症对心肌能量代谢的影响第27页/共59页第二十八页，编辑于星期二：七点 五十九分。 脓毒症心肌功能障碍主要指脓毒症患者出现能够被心脏彩超证实

45、脓毒症心肌功能障碍主要指脓毒症患者出现能够被心脏彩超证实的心功能不全。的心功能不全。临床主要特征为心脏左右心室明显扩张，双室心肌收缩性临床主要特征为心脏左右心室明显扩张，双室心肌收缩性受损害；可逆性心脏功能减退；射血分数下降、对容量负荷收缩反应差、受损害；可逆性心脏功能减退；射血分数下降、对容量负荷收缩反应差、收缩峰值压力收缩末期容积比值下降等。近收缩峰值压力收缩末期容积比值下降等。近5050脓毒症患者可出现脓毒症患者可出现不同程度心肌抑制，病死率可高达不同程度心肌抑制，病死率可高达70709090。三、脓毒症对心肌功能的影响三、脓毒症对心肌功能的影响第28页/共59页第二十九页，编辑于星期二

46、：七点 五十九分。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗 体循环阻力下降是脓毒症首要的血流动力学改变，原因是外周体循环阻力下降是脓毒症首要的血流动力学改变，原因是外周血管舒张功能异常、血管通透性改变，导致血液重新分布。血管舒张功能异常、血管通透性改变，导致血液重新分布。动物实验显示内毒素或活细菌的静脉注射可立刻导致静脉回流量的下降、静动物实验显示内毒素或活细菌的静脉注射可立刻导致静脉回流量的下降、静脉压、动脉压和外周血管阻力下降（脉压、动脉压和外周血管阻力下降（SVRSVR），而心输出量（），而心输出量（COCO）没有改变，或）没有改变，或后期出现升高。后期出现升高。

47、 在大量液体输入后可导致在大量液体输入后可导致COCO显著升高伴随显著升高伴随SVRSVR显著降低，结果可表现为显著降低，结果可表现为脓毒症的高排低阻的血流动力学状态，或在液体复苏后动物可发生脓毒症的高排低阻的血流动力学状态，或在液体复苏后动物可发生“warm “warm sepsis”sepsis”，而低心排或，而低心排或“cold sepsis”“cold sepsis”则代表未复苏的动物。则代表未复苏的动物。第29页/共59页第三十页，编辑于星期二：七点 五十九分。 临床研究中的血流动力学监测结果可能更为复杂，因为患者的临床研究中的血流动力学监测结果可能更为复杂，因为患者的血流动力学参数

48、的获得常常在液体开始复苏和其他治疗之后。对血流动力学参数的获得常常在液体开始复苏和其他治疗之后。对革兰氏阳性或阴性细菌感染患者的研究显示尽管开始治疗前的革兰氏阳性或阴性细菌感染患者的研究显示尽管开始治疗前的SVRSVR是低的，心脏指数是低的，心脏指数(CI(CI）在在正常范围，而患者血容量扩张会导正常范围，而患者血容量扩张会导致致SVRSVR更低和更低和CICI更高。更高。 而对于正常志愿者来说，静脉注射内毒素后，显示在输液前血压逐而对于正常志愿者来说，静脉注射内毒素后，显示在输液前血压逐渐下降，渐下降，COCO升高，升高，SVRSVR下降。输液后导致短暂的下降。输液后导致短暂的MAPMAP恢

49、复，恢复，CICI的升高，而的升高，而SVRSVR更加下降。更加下降。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗第30页/共59页第三十一页，编辑于星期二：七点 五十九分。 由此可见，液体负荷对脓毒症时心血管系统的作用成为研究的焦点，研究表明由此可见，液体负荷对脓毒症时心血管系统的作用成为研究的焦点，研究表明大剂量的盐水注入到非感染性休克的正常志愿者能显著降低大剂量的盐水注入到非感染性休克的正常志愿者能显著降低SVRSVR（17%17%）和升高）和升高CICI，伴有收缩末容积的下降和每搏输出指数（，伴有收缩末容积的下降和每搏输出指数（SVI)SVI)的升高，而没有改变舒张

50、末容积的升高，而没有改变舒张末容积。 分析分析SVRSVR降低的可能原因是扩容后血液粘稠性稀释的作用，或者与降低的可能原因是扩容后血液粘稠性稀释的作用，或者与每搏输出量的升高刺激神经反馈调节有关，而每搏输出量的升高刺激神经反馈调节有关，而COCO的升高则与的升高则与Frank-Frank-StarlingStarling定律有关，随着心脏前负荷增加心输出量增加。定律有关，随着心脏前负荷增加心输出量增加。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗第31页/共59页第三十二页，编辑于星期二：七点 五十九分。 液体复苏对于恢复感染性休克的血压、液体复苏对于恢复感染性休克的血压、

51、COCO和组织灌注是至关重要的，指南中更和组织灌注是至关重要的，指南中更是将早期目标导向性治疗（是将早期目标导向性治疗（EGDT)EGDT)推荐为主要的一线治疗措施，但是它也可能推荐为主要的一线治疗措施，但是它也可能导致导致SVRSVR的进一步降低。与的进一步降低。与SepsisSepsis实验研究相似的结果是，无论实验研究相似的结果是，无论CICI是升高、正是升高、正常或降低，感染性休克患者高死亡率都与低常或降低，感染性休克患者高死亡率都与低SVRSVR、大量液体复苏密切相关。、大量液体复苏密切相关。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗Brandt S, Regu

52、eira T, Bracht H, et al.Effect of fluid resuscitation on mortality Brandt S, Regueira T, Bracht H, et al.Effect of fluid resuscitation on mortality and organ function in experimental sepsis models.Crit Care 13:R186, 2009.and organ function in experimental sepsis models.Crit Care 13:R186, 2009.第32页/共

53、59页第三十三页，编辑于星期二：七点 五十九分。 脓毒症可引起微循环的重要变化和毛细血管渗漏，将导致组织脓毒症可引起微循环的重要变化和毛细血管渗漏，将导致组织间隙水肿，作用于所有组织，在肺部最显著。在组织水平上精细的间隙水肿，作用于所有组织，在肺部最显著。在组织水平上精细的调控和平衡氧需求和氧供给平衡，是正常条件下微循环的主要功能调控和平衡氧需求和氧供给平衡，是正常条件下微循环的主要功能，而在脓毒症时被严重破坏，而在脓毒症时被严重破坏，导致组织缺氧和氧利用障碍。导致组织缺氧和氧利用障碍。因此，因此，高高COCO和高组织静脉血氧饱和度、组织低灌注的标志（如酸中毒和乳和高组织静脉血氧饱和度、组织低

54、灌注的标志（如酸中毒和乳酸过多）是感染性休克的特征，又被称为分布性休克，酸过多）是感染性休克的特征，又被称为分布性休克，或微循环和或微循环和线粒体损伤综合征。线粒体损伤综合征。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗第33页/共59页第三十四页，编辑于星期二：七点 五十九分。 微循环这些改变在临床上不容易监测，调控也是很困难的。随着新微循环这些改变在临床上不容易监测，调控也是很困难的。随着新的光学成像技术的出现，比如正交偏振光谱成像（的光学成像技术的出现，比如正交偏振光谱成像（orthogonal orthogonal polarization spectralimag

55、ingpolarization spectralimaging，OPSOPS）、旁流暗场成像（）、旁流暗场成像（side-stream side-stream dark-field imagingdark-field imaging，SDFSDF）使得在临床床边直接观察微循环改变成为可）使得在临床床边直接观察微循环改变成为可能。这些技术显示能。这些技术显示SepsisSepsis时灌注毛细血管密度显著降低，在严重感染和时灌注毛细血管密度显著降低，在严重感染和感染性休克患者有大量血流停滞或血流灌注断续现象。感染性休克患者有大量血流停滞或血流灌注断续现象。1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症

56、时心血管改变与液体治疗第34页/共59页第三十五页，编辑于星期二：七点 五十九分。 由毛细血管渗漏导致的组织间隙水肿，其由毛细血管渗漏导致的组织间隙水肿，其严重程度严重程度也强烈依赖也强烈依赖于液体负荷量和血管内静水压的大小。于液体负荷量和血管内静水压的大小。1 1个研究显示给予内毒素的志个研究显示给予内毒素的志愿者仅在输注超过愿者仅在输注超过2L2L盐水后，才会出现肺气体交换的损伤；而另一盐水后，才会出现肺气体交换的损伤；而另一个研究显示在早期感染性休克时，内毒素不能导致毛细血管渗漏的个研究显示在早期感染性休克时，内毒素不能导致毛细血管渗漏的增加，提示内毒素单独可能不会足够引发毛细血管渗漏的

57、发生。增加，提示内毒素单独可能不会足够引发毛细血管渗漏的发生。 Suffredini AF, Shelhamer JH, Neumann RD, et al: Pulmonary and oxygen transport effects of intrave-Suffredini AF, Shelhamer JH, Neumann RD, et al: Pulmonary and oxygen transport effects of intrave-nously administered endotoxin in normal humans. Am Rev Resp Dis 145:1398

58、-1403, 1992.nously administered endotoxin in normal humans. Am Rev Resp Dis 145:1398-1403, 1992.van Eijk LTGJ, Pickkers P, Smits P, et al: Microvascular permeability during experimental human endotoxemia: An open van Eijk LTGJ, Pickkers P, Smits P, et al: Microvascular permeability during experiment

59、al human endotoxemia: An open intervention study. Crit Care 9:R157-R164, 2005.intervention study. Crit Care 9:R157-R164, 2005.1.1.脓毒症时心血管改变与液体治疗脓毒症时心血管改变与液体治疗第35页/共59页第三十六页，编辑于星期二：七点 五十九分。2.2.感染性休克感染性休克左室收缩功能障碍左室收缩功能障碍 Parker Parker等第一次联合放射性血管成像摄影术和肺动脉导管调查感染性休克患等第一次联合放射性血管成像摄影术和肺动脉导管调查感染性休克患者的左室功能，测

60、量者的左室功能，测量EFEF和和COCO，研究包括，研究包括2020个感染性休克的患者，其中有个感染性休克的患者，其中有1010个患者个患者的的LVEFLVEF（40%40%）显著下降，然而出乎意料的是在这些低射血分数患者大多数存活）显著下降，然而出乎意料的是在这些低射血分数患者大多数存活了，并且心肌功能障碍在了，并且心肌功能障碍在1010天内恢复了正常，而有较高天内恢复了正常，而有较高EFEF和较低左室舒张末容积和较低左室舒张末容积的患者却未能存活，提示心室扩张和心肌抑制可能是一种保护性作用。的患者却未能存活，提示心室扩张和心肌抑制可能是一种保护性作用。Parker MM, Shelhame