餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑学习资料

1、餐后生物等效性研究 试验设计的一般考虑精品资料仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢5发布日期20110509栏目化药药物评价 >>综合评价标题餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑作者王凌张玉琥部门化药药学二部正文内容食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收，从而改变药物的生物利用 度。同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同，食物对其释药及吸收的影响很 有可能不同。食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，包括：?延缓胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加药物在胃内的停留时间，可使对酸不稳定的药 物分解破坏增加。但对于某些溶出较慢的药物，由于食物延长了药物在胃中停留 时间，可

2、能有利于该类药物的吸收。止匕外，食物的存在可吸附水分，增加肠道内 容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替 丁、格列苯月尿等，均受此影响导致吸收的减慢和减少 1，2。?刺激胆汁流量食物（尤其是高脂肪饮食）可促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质，能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，从而提高此类药物的吸收3。?改变胃肠道（GI） pH空腹时胃液的pH值为1.42.1 ,进食后pH值可增加至3.05.0 ;相对而言, 食物对于肠液pH影响较小。这些部位pH的改变都极有可能会改变药物的溶解 度和溶出度，从而影响药物的吸收4。?增加内脏血流量餐后内脏血流量增加，

3、从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度， 如普奈洛尔、美托洛尔和肌屈嗪等3。?改变药物的肠腔代谢近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，如葡萄柚汁能显著抑制 CYP3A4的活性，因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后，该酶活 性被抑制而使药物生物利用度增加。止匕外，烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导 肝微粒体氧化酶，已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普奈洛尔、氯丙嗪、氟哌噬 醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用，从而影响药物的生物利用度5。?与药物发生化学相互作用食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用，如四环素类、异烟肌等可与食 物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等

4、形成难吸收的络合物，不仅可导致吸收程度的 降低，同时也影响药物疗效。另外，有些药物与食物中蛋白质共存时，可被氧化 成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨苇西林、阿莫西林和头抱菌 素类等。对于快速溶出的高溶解性、高渗透性药物（BCS分类I的药物）而言6,7,因 为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关，对溶出差异不敏感，因此食物 对其生物利用度的影响不会太显著。然而，对于其他普通制剂（ BCS II类、”类 和IV类药品）以及所有的缓释制剂，其体内溶出和/或药物吸收更易受到食物的 影响，造成生物利用度的改变。不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其生 物利用度的影响亦可能不同，如果没有

5、开展餐后生物等效性研究，则很难预测食 物对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度，以及对生物等效性证据的影响。因 此，餐后生物等效性研究不应该被忽视。除空腹状态下的生物等效性研究外，所有缓释口服固体制剂都应该开展餐后 生物等效性研究。止匕外，也建议在饱腹状态下对所有口服给药普通制剂开展生物 等效性研究，但是下列情况除外：所含药物本身具有高溶解性和高渗透性（BCS中I类药物），受试制剂和参 比制剂均能迅速溶出且溶出情况相似；或者在参比制剂说明书的用法用量内容中 陈述该产品只在空腹情况下服用；或者在参比制剂说明书中未说明食物对吸收的 影响。除上述几种情况外，一般均应在空腹生物等效性研究的基础上与原研制

6、剂 进行餐后生物等效性试验。餐后生物等效性研究设计可参考以下总体思路 网。A.总体设计无论是普通或者缓释制剂，在研究食物对生物利用度的影响时，推荐开展一 项随机分组、平衡分组人数、单剂量服药、两组对照（饱腹与空腹状态）、双周 期、双顺序交叉设计的试验研究。同空腹生物等效性研究类似，在餐后生物等效性研究中，在两个治疗期之间也应间隔足够长的药物清洗期。B.受试者的选择餐后生物等效性研究中受试者的选择可参照空腹生物等效性研究设计，可在 普通人群中选择健康志愿者开展。如果出于安全性考虑不能入选健康受试者，则 同样可以研究患者人群。C.剂量一般而言，应使用药物制剂拟定的最高剂量进行餐后生物利用度研究。对

7、于 仿制药中的多种规格的产品，如果使用最高规格开展了餐后生物等效性研究，可 根据溶出比较结果，豁免一个或多个低规格的生物等效性研究。在餐后生物等效 性研究中所采用的批次和规格的产品，应与空腹生物等效性试验中一致。D.试验餐为使食物能够最大程度地影响药物的生物利用度，建议在餐后生物等效性研 究中所使用的营养餐，预计能够产生最大的胃肠道生理学效应。推荐使用高脂肪 （约占食物中总卡路里的50%）、高热量餐（约含有800至1000卡路里）作为 餐后生物等效性研究的试验用餐。该试验餐约可从蛋白质、碳水化合物和脂肪中 分别产生150、250和500-600卡路里的热量（推荐一份典型的试验用西餐包 括：两份

8、黄油煎蛋、两片培根、两片黄油吐司、4盎司煎土豆饼以及8盎司全脂牛奶。一份试验用中餐包括：猪肉（肥瘦比为 2: 1） 75g,煎蛋1枚，油菜 100g，总共使用约20ml菜籽油烹饪，主食为馒头100g ,稀饭150ml。该试验餐 也可用其他营养餐来替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳 食量和食物黏度相当）。在试验报告中应给出试验餐的卡路里热量明细单。如果 试验中使用与上述卡路里细目分类不同的营养餐，申办者需要提供使用该种营养 餐的科学依据。E.服药方式通常情况，餐后立刻服药时食物对生物利用度的影响最为显著。此时食物中 的营养物质、食物量及食物温度都将引起胃肠道的生理学变化，从而影

9、响药物的 通过时间、腔道内溶出、药物透膜过程以及全身的生物利用度。在空腹过夜至少10小时之后，受试者服用药物制剂前 30分钟开始摄入推荐 营养餐，应在30分钟内完成；服药时间在开始进食后 30分钟，受试者用240毫 开水送服药物制剂。服药后至少4小时内不得进食。除服药前和服药后 1小时， 在其他时间可以按需饮水。受试者在每一研究阶段的同一时间按计划摄入食用标 准营养餐。F.样本采集按预定时间点采集受试者的生物体液(通常为血浆)样本，用于绘制原形药 的完整血药浓度时间曲线。某些情况下，也可测定血浆中的其他成分，例如：活 性代谢产物。试验设计中应考虑到药物与食物同服可改变药物血药浓度时程的可 能性

10、，因此空腹和进食试验可以具有不同的样本采集时间点。以抗病毒药物恩替 卡韦(Entecavir)为例，食物可对该药的体内过程产生极其显著的影响(见下 图)，在禁食状态下，药物约在1小时内达峰，并迅速消除；而在进食状态下， 药物的达峰时间延迟到4小时左右，并且服药后1小时内，血浆药物浓度极低。 因此对于此药的餐后生物等效性试验可以适当减少初始阶段的取样点，而增加4小时左右的取样点。-15100246S10Time (hr)图食物对恩替卡韦阵内过程的随啕(数据来源！ Clinical Pharmacology Phase I Studies and Early7 Drug Develapment&#

11、187; Rob ertson S. US FDA)0从审评实践来看，目前食物对生物利用度影响的研究在国内尚未引起足够的 重视。随着国内研发水平及审评技术要求的提高，对于仿制药物，均应当在空腹 给药生物等效行研究的基础上，进行餐后给药的生物等效性试验，证实在进食状 态下与被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性试验审评中提出对餐后生物等效 性的要求是必然的趋势，这一点希望引起研发者及早予以重视。参考文献1Soffer EE, Adrian TE. Effect of meal composition and sham feeding on duodenojejunal motility in hu

12、mans. Dig Dis Sci. 1992, 37(7):1009-1014.2Nimmo WS. Drugs, diseases and altered gastric emptying. Clin Pharmacokinet. 1976, 1(3):189-203.3Melander A. Influence of food on the bioavailability of drugs. Clin Pharmacokinet. 1978, 3(5):337-351.4Charman WN, Porter CJ, Mithani S, Dressman JB. Physiochemic

13、al and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J Pharm Sci. 1997, 86(3):269-282.5Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, et al. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroente

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