(完整)临床药理学复习总结,推荐文档

1、第一章绪论临床药理学（clinical pharmacology）研究药物在人体内的作用规律及药物与机体相互作用的学 科。以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用的规律。临床药理学研究有助于发现新药的作用特点和开发更有价值的新品种。临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。临床药理学有助于改变不合理用药。开展中药的临床药理学研究，促进中药剂型的改良、中药有效成分的分离提取和临床疗效的提高。临床药理学的研究内容：一、临床药动学研究:研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律。新药的生物利用度或生物等效性研究。（生物等效性：两种不同制剂具有相同的生物利用度。

2、）二、临床药效学研究:研究药物对人体（包括老、幼、正常人与病人）生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。 目的：1.确定治疗剂量，以得到最大的疗效和最少 的副作用。2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。三、药物安全性研究：内容：新药的临床试验、毒理学研究、药物相互作用研究。新药IIV期临床试验均以安全性研究为重要内容。毒理学研究：在研究药物疗效时同时观察药物可能发生的不良反应，并分析其发生原因，提出可能的防治措施。药物相互作用研究：观察两种以上的药物合并或先后序贯使用时，对药物作用的影 响（增强或减弱），特别注意要防止产生有害的不良反应。目的：充分认识药物的不良 反应，

3、寻找避免或减少不良反应的途径和方法，保障药物治疗的有效性和安全性。临床药理学的学科任务：一、新药的临床研究与评价：评价新药的有效性和安全性。新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的 复方制剂，亦按新药管理。二、市场药物再评价：根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。三、药物不良反应监测：四、教学与培训：五、技术咨询服务：

4、新药临床试验：I期临床试验：是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为n期临床试验提供安全有效的合理试验方案。耐受性试验：确定最小初试剂量、 最大试验剂量。药动学研究：单次给药、多次给药、进食对口服药物吸收的影响、人体 内外血浆蛋白结合率的研究。n期临床试验：是随机双盲对照临床试验。 对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。目的：确定试验新药是否安全有效，与对照药比较有多大的治疗价值，找出最佳治疗方案，对其有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法。对照试验：比较两组病人的治疗

5、结果，一组服用试验药物，另一组服用已知有效药物（标准 药物）作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂作为阴性对照。盲法试验：不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药，分单盲和双盲。安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。出期临床试验：是n期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。 要求在n期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与n期基本相似，但一般不要求双盲法。IV期临床试验： 也

6、称上市后监察（postmarketing suneillance） 其目的在于进一步考查新药的 安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不 良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全 的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的 重复、随机、对照”三项基本原则。1、对照：设置对照是为受试新药提供可

7、以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。随机平行对照试验：将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。 交叉对照试验：同一患者进行自身对照试验， 也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。 序贯对照试验：将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。2、随机：目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。单纯随机抽样。均衡顺序随机。3、盲法试验：分类：双盲和单盲双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的

8、影响单盲法，仅对病人保密而不对医生保密。临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。4、安慰剂：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制 齐山作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。临床试验的道德要求：赫尔辛基宣言?坚持符合医学目的的科学研究?维护受试者的权益?尊重受试者的人格和知情同意的权利三、治疗药物监测与药物个体化治疗药物监测（TMD）:又称为临床药动学监测（CPM）,是在药物治疗过程中，测定血液或 其他体液中的药物浓度， 分析药物浓度与疗效和毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。对大多药物而言，药理作用

9、的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。测定血液中的药物浓度尤其是血浆药物浓度（血药浓度）可以间接地反映药物在靶标部位的浓度。血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性。在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。TDM的临床指征：药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基此类抗生素等）的药物时。以及胃

10、肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑药物中毒，尤其有的药物中毒症状与剂量不足症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；决定是否进行TDM的原则：a.病人使用了适用其病症的最佳药物b.药效不易判断？c.血药浓度与药效相关d.药动学参数因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测e病人在治疗期间受益于 TDMf血药浓度测定的结果会显著改变临床决策并提供更多的信息TMD检测流程：申请-取样-测定段据处理-解释结果取样时间：?单剂量

11、给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。?多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度（安全有效范围）的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称 偏谷浓度。?怀疑中毒或急救时，随时采血。测定对象：1.原形药物浓度；2.游离药物浓度；3.活性代谢物；4.对映体的监测测定方法：光谱法，色谱法，免疫法，毛细管电泳法。TMD结果的解释：了解患者情况，建立药历 -根据信息，解释血药浓度与药物作用毒性之间 的关系，设计个体化方案-治疗方案调整给药个体化：借助 TMD手段，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后 设计出针对患者个人的给药方案，这种方

12、式称为给药个体化。在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。有效血药浓度范围（又称治疗窗）通常是指最低有效浓度（MEC肖最低中毒浓度（MTC）之间的血 药浓度范围。有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：（1）目标血药浓度范围（2）药代动力学参数的确定。 选定最佳药物、药物的剂型和给药途径。流程：治疗决策一处方及初剂量设计-调剂、投药一观察一抽血一血药浓度监测一药动学处 理一按患者个体化特点调整给药

13、方案。初始给药方案设计：负荷剂量和维持剂量：反复用药时，在体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除量， 此时摄入量即为维持剂量Dm。若要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量， 即负荷剂量Dm。负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。给药间隔：给药间隔时间的主要依据是药物的半衰期。利用血药浓度调整给药方案：稳态一点法：多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度， 若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D' = D X（C： /D）原剂量 C目标浓度 D'校正剂量 C测得浓度。（1）使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。 （2

14、）采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。重复一点法：先后给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次， 采血时间须在消除相的同一时间，准确测定两次血样的浓度，即可求算出消除速率常数 K和表观分布容积Vd。此法 适用于一些药动学参数与正常值或群体参数偏离较大的病人。肾衰时的给药方案：肌酎清除率是评价肾功能的常用指标。肌酎清除率可由血清肌酎值求出。对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时， 其消除速率常数 K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。五、药物的临床研究新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改

15、变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。按药品类型分为中药和天然药物，化学药品，生物制品（治疗性，预防性）新药研发特点：创新性，高风险，高投资，周期长新药申请需提供：药学资料，药理毒理学资料，临床研究资料。已有相关文章发表的资料可 由提供文献资料。与新药研发相关的机构：注册申请单位（制药企业，研究所），研究机构（安全评价中心一临床前研究；药物临床试验机构一临床研究），药政管理部门（注册司（药品审评中心-新药审评技术部门）；安监司（认证中心-药物临床试 验机构认证）；省食品药品监督管理局注册处）。新药临床研究：新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安

16、全有效性。根据不同类别新药的技术要求分为临床试验（I, m, m, iv期）和生物等效性试验。药物临床试验质量管理规范 GCP是临床试验全过程的标准规范，包括方案设计，组织实施，稽查，总结和报告。实施GCP的意义：医学伦理原则，充分保障受试者的权益和健康。强调科学规范、言金诚信，确保试验数据准确可靠，为药物临床研究评估提供科学真实的临床数据。强调质量控制，提高新药研究监督管理水平。缩小发展中国家与发达国家药物临床试验差距 有利于国际多中心临床试验同期实施。赫尔辛基宣言申办方；研究者；伦理委员会；SFDA;受试者。药物的临床试验：I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新

17、药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。n期临床试验：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，也为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。出期临床试验：治疗作用的确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。IV期临床试验：也称上市后监察（postmarketing suneillance） 新药上市后应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。各期临床试验基本要求分期研究内容

18、受试首试验例数 与理求备注I耐受性试验、药 代动力学试脓健康志愿 苦（必要 时为患善）2O&3O例初步人体安 登性试特II多中心临床试验患并时治疗作用初步探索阶段TII扩大的多中心临 床试脸出考试验组叁前。例治疗作用确 证阶段V上市后监测患者开放实验 孑2000例大范围的不良反应观察生物等效性试验：指用生物利用度研究的方法，以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差 异的人体试验。生物利用度指药物吸收入血液循环的程度和速率。（绝对，相对）受试制剂与标准参比制剂的试验设计和分析是基于以下假设：两药物的吸收程度和吸收速

19、度相同即认为生物等效，他们的治疗效果也应相同。目前SDA规定的新药生物等效性评价方法有两种：临床随机对照试验 （100对病例） 及生物利用度试验 O 18例受试者）药剂等效性：相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。药剂等效性是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。生物等效性：是指药物制剂的临床疗效、 不良反应与毒性的一致性。 即同一种药物的不同制 剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度研究，评价同种药物不同制剂内在质量是否相等。平均生物等效性ABE以受试药和参比药的生物利用度参数平均值为考察指标的生

20、物等效性 评价方法称为ABE方法。目前科学界已公认，用生物等效性来评价制剂的治疗等效是最合适的标准。生物等效性是药政管理部门批准新药的重要依据。六、药品的注册与管理药品是指用于预防治疗诊断认得疾病，有目的地调节人的功能并规定有适应症、用法和用量的物质。仿制药是指按已过专利保护期的原创药的国家标准，制备的药品。基本药物是指为保证大多数人获得基本的医疗预防和保健服务，在任何时候都能有足够的数量，可靠的质量，适当的剂型，并且以个人和社会均可负担的价格获得的药品。各国药物政策的基本共同点： 保障基本药物的生产供应和可获得性。 保证向公众提供安全有效质量合格的药品。改善临床处方和药品调配行为，提高合理用

21、药水平。在推广基本药物目录的使用过程中，通过制定和推广使用标准治疗指南和处方集，以期实现临床用药安全有效方便经济的目标处方药POM指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配购买和使用的药品。非处方 药OTC之经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判 断购买和使用的药品。红色标识用于 甲类非处方药，须在药店由执业药师或药师指导下购买和使用。绿色标识用于乙类非处方药，安全性更高，无需医师或药师的指导就可以购买和使用。我国非处方药的遴选原则是应用安全，疗效确切，质量稳定，使用方便。七、妊娠期与哺乳期妇女用药1 .掌握妊娠期用药的基本原则2 .掌握影响胎盘药物转运的因素基本

22、原则明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方影响胎盘药物转运的因素? 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。? 药物分子的大小分子量小（250-500）的药物易通过胎盘。? 药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。? 与蛋白的结合率负相关? 胎盘血流量分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓羊水肠道循环?药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，羊水内的药物（游离型）为胎

23、儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第12周后），并入血液循环，其代谢产物有尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收药物对胎儿危害的分类标准? A类（0.7%）:动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类。安全? B类（19%）:对人类无危害证据，动物实验对胎仔无害，但在人类尚无充分研究。多种 临床常用药属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。相对安全。?C类（66%）:不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、叱嗪酰胺等。使用时需权衡药物对孕 妇的游离型和胎儿的危险性。权衡利弊后慎用? D类（7%）:有对胎儿危害的明

24、确证据。但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物， 权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。万不得已时才可使用。? X类（7%）:证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）。绝对禁止使用。药物的乳汁转运血乳屏障：毛细血管内皮、内皮-间质、基底膜、细胞膜、腺上皮细胞影响药物乳汁转运的因素- 母体血药浓度- 药物分子量：200亦通过扩散进入乳汁- 药物的解离度与脂溶性：弱碱性药物更易由血浆进入乳汁- 药物的蛋白结合率M:P （Milk: plasma ratio）：药物在乳汁中与在血浆中浓度的比值。红霉素（0.41）、巴比妥类（0.5）、四环素（0.58）乳

25、儿血浆白蛋白含量少，与药物结合率低，游离型药物浓度增高， 可为成人或年长儿的1-2倍乳儿肝功能尚未完善，影响多种药物代谢乳儿肾小球滤过率低，对药物清除率较低哺乳期妇女用药注意事项严格掌握适应症，尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物用药时间可选在哺乳刚结束后，尽可能将下次哺乳时间间隔在4h以上若应用剂量较大或疗程较长，最好能监测乳儿血药浓度，并调整用药与哺乳最佳间隔时 间对于必需使用的药物，而不能证实该药物对乳儿是否安全时，可暂停哺乳若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳。八、新生儿及儿童用药1 . 了解导致新生儿用药体内蓄积的原因2 .掌握新生儿药物分布的因素3

26、.掌握新生儿的常用药物及注意事项。4 .名词：表观分布容积新生儿：系指胎儿从出生至生后28d的小儿。药物吸收的特点：? 经口给药的吸收：胃粘膜发育不全；胃酸分泌少；胆汁分泌少；胃肠蠕动缓慢；主动转 运机制弱。? 注射给药的吸收：皮下注射容量小、吸收少；肌肉注射不宜较大剂量和多次注射? 静脉给药问题：刺激性药物引起血栓性静脉炎；药物渗出引起组织损伤；药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎药物在新生儿体内蓄积的因素1）新生儿血浆蛋白含量低，同时血浆蛋白与药物的结合能力低，游离型药物比例高， 表观表观分布容积大。2）小儿脂肪含量少，体液比例高，水溶性药物表观分布容积大。3）肝功能不健全，药物生物转化速度

27、慢，t1/2延长；4）肾小球滤过率低，药物排出速度慢，t1/2延长；影响新生儿药物分布的因素：新生儿的早期，药物分布与组织器官的血流量成正比，但最终分布取决于组织器官大小、脂肪含量、体液 pH、药物脂溶性和与血浆蛋白结合率、体 内各种屏障等诸多因素的影响。1 .体液及细胞外液容量大2 .脂肪含量低3 .血浆蛋白结合率低4 .血脑屏障发育不完全5 .水盐代谢调节功能弱表观分布容积（Vd）药物的表观分布容积指在药物充分均匀分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。药物代谢的特点：肝

28、脏为药物代谢最主要的器官，药物代谢过程包括I相反应（氧化、还原、水解反应）和 n相反应（结合反应）。新生儿肝内参与I、n相反应的酶活性均低，因此药物在肝内的代谢率减慢，半衰期延长，仅按公斤体重给药亦造成药物的蓄积作用，如氯霉素所致的“灰婴综合征”。新生儿肝微粒体酶发育不足，药物氧化作用降低， 葡萄糖醛酸转移酶发育不足，也使药物的代谢过程障碍。药物排泄的特点：1 .肾小球数量少2 .肾血流量少3 .肾小球滤过率低4 . 尿?夜pH值低5 .对水盐调节能力差6 .以原形排泄的药物排出速度下降 常用药物及注意事项抗菌药物：氯霉素-灰婴综合征；四环素类-四环素牙；磺胺类-新生儿核黄疸；氟唾酮酸类-儿童

29、及青少年软骨损害氨基此类一致第八脑神经损害抗癫痫药物：中毒时发作增加除卡马西平外，对认知功能的损伤 糖皮质激素：控制剂量，防止感染 新生儿用药的特有反应：? 对药物有超敏反应 ：吗啡的呼吸抑制；阿司匹林致瑞夷综合征；强心昔易发生中毒； 氯丙嗪诱发的麻痹性肠梗阻? 药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸 ：维生素E缺乏的新生儿发生溶血几率增加；母 婴ABO血型不合（母。，婴A或B）;药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位；利福平抑 制肝细胞对胆红素的处理能力，使血清胆红素水平上升； 凡能抑制肠蠕动、 抑制肠道菌群、损害肝功能的药物，使血清胆红素水平上升? 高铁血红蛋白症? 出血九、老年人用药掌握内容老年人的

30、用药原则对老年人来说危险性高的药物和不良反应发生率高的原因老年人安全用药的护理熟悉内容老年人常见不良反应了解内容老年人药物代谢特点和药效学特点不良反应发生率高的原因：用药繁多? 药动学和药效学改变? 滥用非处方药? 不必要的长期药物治疗? 老年人对药物治疗的依从性差老年药理学：针对老年人机体的特点，研究药物的药效学、药动学和不良反应的一门新兴的 药理学分支学科。其研究目的是为了提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年机体和生命的素质、改善生活质量，提供老 年患者合理用药的科学依据。老年病五联症：跌倒，精神症状，大小便失禁，丧失生活能力，不活动。对多

31、数药物敏感性T 作用增强T。少数药物敏感性J药物耐受性J不良反应率T药物不良反应（ADR）:是指在正常用量情况下，由于药物或药物相互作用而发生意外、与防治目的无关的不利或有害反应。包括：副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应。依从性：指病人按医生规定进行治疗、与医嘱一致的行为，习惯称病人 答作”耐受性：机体在连续多次用药后对药物的反应性降低。老年人的用药原则? 受益：合理、确切? 五种药物：同时用药V 5种? 小剂量：成人剂量 1/4-1/3起? 择时：最合适的用药时间? 暂停用药：发生任何新的症状切忌滥用药，补药要适当老年人安全用药的护理：老年患者也应做到用药九忌： 一忌任意滥用，二忌品种过多

32、，三忌时间过长，四忌不遵医嘱， 五忌生搬硬套，六忌乱用秘方、偏方、验方，七忌滥用补药，八忌频繁更换药品，九忌 嗜药成瘾十、遗传药理学和临床合理用药遗传药理学:研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通过研究影响遗传性药物反应的基因差异（多态性），指导个体化药物治疗。药物基因组学 （Pharmacogenomics, PGx）:研究DNA如何影响药物反应遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt）:研究DNA变异如何引起药物反应差异，属于药物基因组学范畴蚕豆病：葡萄糖6-磷酸脱氢酶，G-6PD）缺乏部分人群在使用肌松药琥珀胆碱后出现呼吸肌麻痹甚至死亡等异常反应：琥珀胆碱酯酶（伪胆

33、碱酯酶）存在基因变异某些病人口服异烟肿发生肝损害，有些病人发生外周神经炎：N-乙酰化酶基因变异。 个体存在异烟队快代谢者和慢代谢者。快代谢者，血中异烟肿半衰期为 45-110分钟，肝脏毒性。慢代谢者，血中异烟肿半衰期为2 4.5小时。外周神经毒性。双生子研究进一步明确遗传因素在药物反应差异中的重要作用 人类基因组计划（HGP）的实施有助于阐明药物反应差异的遗传机制。药物反应差异的生物学基础：单核甘酸多态性（SNP）。SNP是造成药物反应性差异的主要原因。CYP450具有共同的结构特征所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白；牢固地结合在细胞内膜上，是一种内膜蛋白；均通过NADPH/NAD

34、H还原等价物以及氧分子来氧化底物。CYP2c9基因定位于10号染色体。CYP2C9代朗12%的临床常用药如华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁月尿、氟 伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非管体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2c9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。CYP2c19为41谢S美芬妥英的氧化酶CYP3A是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。在临床上代谢约 60%的药物，包括免疫抑制剂、抗肿瘤药、大环内酯类抗生素等。可抑制CYP3A4的药物：大环内酯类抗生素，嚏类抗真菌药物

35、，H2受体拮抗剂，糖皮质激素，口服避孕药典型案例 特非那定主要由 CYP3A"弋谢为特非那定酸，该代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药物显著为低；CYP3A4活性下降时，特非那定血药浓度明显升高，最终发生尖端扭转型室性心动过速乙酰化表型实验：异烟肿实验、咖啡因实验。经NAT代谢的药物：异烟肿、咖啡因、氨苯碉、肿屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肿、醋 丁洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺喀咤、格鲁米特、磺胺甲基喀咤、磺胺口比咤、麦司卡 林、磺胺二甲喀咤、甲硫氧喀咤、柳氮磺口比咤经NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、3-苯胺乙醛脱氢酶（ALDH）:乙醛在肝脏或其它器官内由 ALDH氧化而生成

36、乙酸。ALDH2具有遗传多 态性。ALDH2缺损使得血液乙醛浓度升高。硫喋吟甲基转移酶（TPMT）:灭活治疗儿童急性淋巴细胞白血病的常用药6-MP的药物代谢P*唐甯白：ABCB1,多药耐药蛋白1,由多药耐药基因 MDRI编码，主要功能为 ATP能量作 用下排出细胞内底物，包括抗肿瘤药、强心甘、免疫抑制剂、糖皮质激素等。可以导致 肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。肿瘤细胞内P-W蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。药物受体的基因多态性；3 1肾上腺素受体多态性与选择性31受体拮抗药的降压疗效关联。异丙肾上腺素的.1受体激动作用与基因多态性相关3

37、2肾上腺素受体多态性导致哮喘患者对32受体激动药反应的个体差异。2受体基因ADRB2的两个多态性：沙丁胺醇的气管扩张作用、异丙肾上腺素的血管扩张作用。遗传药理在临床药物治疗个体化中的意义：1 .针对病人基因型选择合适的药物；2 .针对病人的基因型选择个体化剂量3 .早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗遗传药理学在新药研制和开发中的应用意义1 .开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药2 .发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径3 .改善药物开发和新药临床试验过程4 .提高新药研制的成功率5 .降低新药开发成本和医疗费用6 .减少参试人群数量十三、药物相互作用了

38、解：? 药物相互作用的定义? 配伍禁忌的定义及分类? 发生药物相互作用的高风险人群与药物熟悉与掌握：? 熟悉药物效应的协同作用和拮抗作用? 掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学的影响? 熟悉药物相互作用引起的严重不良反应? 药物的相互作用引起的不良反应的预防联合用药 是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。意义在于：提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。药物相互作用(drug interaction ):是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上 药物(包括不同途径)所产生的复合效应。药物相互作用的方式：体外药物相互作用；药动学方面药物相

39、互作用；药效学方面药物相互作用。协同作用(synergism):联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。拮抗作用(antagonism ):联合用药后原有作用或毒性减弱。配伍禁忌(incompatibility ):是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生 气体及变色等外观异常的现象? 理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。? 药理禁忌：指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用。? 体外药物相互作用： 是指在患者

40、用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外， 应力求避免发生。 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。? 药代动力学方面药物相互作用： 是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改 变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。? 药效学方面药物相互作用：?药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。?药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发

41、生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；去甲肾上腺素合成前体物； 三环类抗抑郁症药合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。易发生不良药物相互作用的人群? 服用多种药物的病人；? 有肝肾疾病的病人；? 患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；? 有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；? 需要长期应用药物治疗的病人，如脏器移植患者；? 服用多个医生处方药物的病人。发生药物相互作用的高风险药物：? 抗癫痫药物（苯妥英钠）? 心血管病药物（奎尼丁、普奈洛尔、地高辛 ）? 口服抗凝药（华法林、双香豆素）? 口服降糖药（优降糖）? 抗AIDS病药（蛋白酶寸制剂：利托那韦）? 抗生素及抗真菌药（红霉素、利福平、酮康嚏）? 消化道用药：西米替丁、西沙必利药物相互作用的严重程度：轻度药物相互作用造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。重度药物相互作用药物联用会造成严重的毒性反