慢性乙型肝炎的诊治进展课件

1、慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University30年前30年以来慢性(mn xng)乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼(glu)医院吴 超第一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine第二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University概述概述(i sh)n病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传）由多种肝炎病毒引起的一组传染病染病n以肝脏

2、炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过主要通过(tnggu)口或体液而传播口或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化肝硬化重型肝炎重型肝炎/肝细胞癌肝细胞癌第三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing UniversityViral Hepatitis - Historical Perspective第四页，共一

3、百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University病原学：病原学：HBV一般一般(ybn)(ybn)情况情况 n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、）、地松鼠地松鼠(sngsh)肝炎病毒（肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎）、鸭乙型肝炎病毒（病毒（DHBV）n易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强第五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University病原学：病原学：HBV结构结构(jigu) nHBV颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球

4、形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成 柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成 大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整），完整(wnzhng)的病毒体，直径的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚厚7nmn核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和和HBV DNAP 第六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 HBsAg的发现者Blumberg教授

5、(jioshu)第七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第九页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University中表面(biomin)抗原核壳体DNA多聚酶被膜基因组DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式图第十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanj

6、ing University图 HBV基因组结构图第十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 HBV基因组结构图第十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 HBV HBsAg结构图第十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University病原学：病原学：HBV DNA及其编码及其编码(bin m)抗原抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X 区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HB

7、sAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg 反式激活反式激活(j hu)病毒和细胞转录病毒和细胞转录n传染性标志：传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前、前S1蛋白、前蛋白、前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定） 第十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing UniversityHBV标志物的俗称标志物的俗称(s chn)n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三

8、阳大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗- HBc（+）n“小二阳小二阳”： HBsAg、抗、抗-HBc（+）第十六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing UniversityHBeAg半定量半定量(dngling)与与HBsAg定量定量 n半定量： - 样本吸光度与临界值比值（S/CO） - 临界值指数(zhsh)（COI）n定量： - HBsAg/抗- HBs：分别用IU和mIU - HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线， 称PEIUnHBsAg亚型 - ad (

9、1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml)第十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing UniversityHBV基因型（A-H）：地理分布nA型 北欧、西欧、美国nB型 东南亚nC型 远东nD型 地中海区、中东、印度(yn d)nE型 南美、中美、印度nG型 美国、法国nH型 墨西哥、南美n我国 北方以C型为主，南方以B型为主第十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University病原学：病原学：HBV DNA复制复制(fzh)过程过程n正股（短链）在正股（短链）在DDD

10、P作用下先延伸成作用下先延伸成共价闭合环状共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）n以此为模板在宿主以此为模板在宿主(szh)肝细胞酶的作用下转录成肝细胞酶的作用下转录成复制中间复制中间体体（前基因组前基因组RNA）n以此为模板在病毒以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代作用下逆转录成第一股子代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作用下以第一股子代作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代为模板合成第二股子代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化第十九页，共一百零五页。慢性

11、乙型肝炎的诊治进展Nanjing University图 HBV在肝细胞中的复制(fzh)周期SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1第二十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异(biny) nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBV DNA序列易发生变异序列易发生变异nS区变异：区变异：HBsAg亚型转变亚型转变(zhunbin)及血清及血清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，Y

12、MDD变异变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB第二十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测(jin c)HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究(ynji)大事记第二十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1981年美国(mi

13、u)FDA批准首个HBV疫苗 名为Heptavax-B 该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为(rnwi)可以有效的预防HBVSchmeck HM Jr. New York Times. November 17, 1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years

14、of research and development. It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus, a major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来第二十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1981年HBsAg携带者发生HCC风险(fngxin)显著增高Beasley RP, et al. Lancet. 1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22

15、,707名台湾男性政府职员(zhyun)的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因(yunyn)及入组时不同HBsAg情况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative121

16、99192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来第二十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1982年首次(shu c)发现HBV DNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入(jnr)细胞、DNA形成转录(zhun l)的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信

17、号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放Summers J, Mason WS. Cell. 1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测第二十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1987年应用分子杂交定量(dngling)技术检测HBV DNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统(xtng)的下限仅为 100,000 Eq/mL（相

18、当于106 copies/mL左右）1. Urdea MS, et al. Gene. 1987;61:253-264. 2. Hendricks DA, et al. Am J Clin Pathol. 1995;104:537-546.3. Tsongalis GJ. Am J Clin Pathol. 2006;126:448-453. 4. Gretch DR, et al. Ann Intern Med. 1995; 123: 321-329.类似的分子杂交定量技术(jsh)还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/m

19、L（5.5105 copies/mL）认知与监测第二十六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1. Hoffnagle JH, et al. Annals of Internal Medicine. 1981;94:744-748. 2. Yim HJ, Lok AS. Hepatology. 2006;43:S173-S181.慢性HBV感染(gnrn)的自然病程可以划分为两个阶段 25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性 随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生

20、化学检测(jin c)恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASE NUMBERAnti-HBeHBeAgNormal ALTAbnormal ALTYEARS FOLLOWED251110916151413121918172024232221876543210 1 2 3 4 5 6 7Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到(d do)抑制30年前30年以来第二十七页，共一百零五页。

21、慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1980s慢乙肝缺乏(quf)有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物(yow)？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来第二十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理(gunl)的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第二十九页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进

22、展Nanjing University30年前30年以来第三十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University30年前30年以来30年以来(yli)：乙肝研究大事记预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病(jbng)进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展第三十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2004年乙肝疫苗显著(xinzh)降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗(ymio)接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 198

23、4年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。 乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施(shsh)后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗Ni YH, et al. Gastroenterology. 2007;132:1287-1293.预防30年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-

24、2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAg Positivity(%)预防第三十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2004年乙肝疫苗的普及(pj)降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者(hunzh)年出生(chshng)时间Chang MH, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCC发生率预防30年前30年以来预防第三十三页，共一百零五页。慢性乙

25、型肝炎的诊治进展Nanjing University2000s 更深入(shnr)了解HBV与HCC的关系 直接因素HBV -DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能(gngnng)细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子 间接因素与慢性(mn xng)HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化Blum HE, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(Suppl 3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来第三十四页，

26、共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University 2010sHCC多因素风险模型(mxng)及评分Yang HI, et al. Lancet Oncol. 2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBV DNA水平进行风险预测(yc)指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl) coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2

27、.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per 5years1.64(1.48-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetecta

28、ble)1.001.00.0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010 000-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*第三十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University亚洲HBeAg阴性患者随访的建议(jiny)路线图(含HBsAg水平) 研究显示(xinsh)了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾HBV DNA 2000

29、IU/mL的HBeAg阴性患者(hunzh)，平均随访13年 (n=1068)2000 IU/mL2000 IU/mLHBV DNAHBV DNA2000 IU/mL2000 IU/mLALTALT正常异常HBsAgHBsAg1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL7.3%7.3%49.3%49.3%19.2%19.2%22.9%22.9%Tseng TC, et al. Hepatology. 2013;57:441-450.亚洲HBeAg(-)HBV感染者认知与监测第三十六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University在

30、HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平(shupng)是一项重要的风险因素Tseng TC, et al. Gastroenterology. 2012;142:1140-1149. Chan HL. Gastroenterology. 2012;142:1057-1060.ERADICATE-B (2688名HBV感染者)单变量分析显示(xinsh)风险升高5倍认知与监测第三十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University重新(chngxn)划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级Tseng TC and Kao JH. J

31、 Infect Dis 2013 (in press)认知与监测Group低中高高中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)第三十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University累计风险评分HCC风险At 3rd yearAt 5th year At 10th yea

32、r 00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-B II风险评分(png fn)及其对应HCC风险风险因素风险评分性别 女性0 男性2

33、年龄 30-340 35-391 40-442 45-493 50-544 55-595 60-65 6ALT, U/L 150 15-441 452HBeAg/HBV DNA/HBsAg Negative/104/1000 Negative/104/100-9993 Negative/104/10003 Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)第四十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗(zhlio)药物发展史IFN 1998LAM2002200520

34、08PegIFNADVETVLdTTDF20061991Lai M, Liaw YF. Clin Liver Dis. 2010;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来第四十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果(ji gu)公布LAM可有效抑制HBV，标志(biozh)着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68.LAM治疗1年HBV DNA水平显著降低HBV DNA下降比例（P0.001 vs LAM 100mg/25mg

35、）治疗与管理30年前30年以来LAM有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM, 100mg（P0.001 vs 安慰剂）LAM, 25mg （P=0.001 vs 安慰剂）安慰剂第四十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2000sLAM耐药问题(wnt)出现数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年(zhnin)增加，且影响患者的预后Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003

36、;125:1714-1722.患者(hunzh)比例治疗与管理30年前30年以来第四十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市(shng sh)带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周TDF48周7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBV DNA不可测的患者(hunzh)比例非头对头(du tu)比较Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561.第四十六页，共一百

37、零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起(ynq)的死亡下降(xijing)55.6%疾病(jbng)进展发生率（）P = 0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250Liaw YF,et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展第四十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2010s核苷类药物长期

38、治疗可以降低(jingd)HCC风险对照 (n=316)ETV (n=316)P 0.001治疗期(年)HCC累积发生率 (%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗(zhlio)对照组HCC累积发生率比较 Hosaka T, et al. Hepatology. 2012. Epub ahead of print入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低(jingd)慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理

39、30年前30年以来第四十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2000s慢乙肝临床实践指南(zhnn)的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南美国乙肝治疗规范APASLAASLD美国乙肝治疗规范APASL美国乙肝治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2012 EASLAASLDEASL 2012治疗与管理30年前30年以来第四十九页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2000s指南(zhnn)对于治疗目标的更新变化总体治疗目标

40、短期目标长期/最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBV DNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBV DNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确保HBV DNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBV DNA抑制、ALT

41、复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL 2000APASL2003APASL 2005APASL 2008APASL 201230年前30年以来治疗与管理第五十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University2000s达到治疗终点需要持续(chx)的病毒学应答满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续抗HBe血清学转换(zhunhun)的患者，停药后持续的病毒学及生化学应答现实终点未获得HBe

42、Ag血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长期抗病毒治疗后，持续维持(wich)病毒学应答（HBV DNA不可测）理想终点停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗体出现European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来第五十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing UniversityHCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBV DNA (NAs)

43、降低HBsAg水平 (IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险(fngxin)因素的评估与改变Lin CL, Kao JH. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:10-17.治疗与管理第五十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要(xyo)终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第五十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing Un

44、iversity结论(jiln)30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善(gishn)患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究第五十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Nanjing University慢性乙型肝炎患者的免疫(miny)评估问题与展望第五十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展 主要主要(zhyo)内容内容一.背景(bijng)二.三.CHB患者免疫评估(pn )指标四.CHB患者免疫评估策略 CHB患者的免疫特点第五十六页，共一百零五页。慢

45、性乙型肝炎的诊治进展q我国是乙肝高发区, HBV的携带率在7.2%左右。q90%的肝癌病人(bngrn)与HBV的感染有关。q目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。q提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。 背景(bijng)第五十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展nHBVHBV感染后的不同结局感染后的不同结局: :nsomesome 有效控制感染有效控制感染 清除血液中的病毒清除血液中的病毒(bngd)(bngd) 临床表现临床表现 无症状肝病无症状肝病/ /急性肝炎急性肝炎nsomesome 不能有效清除病毒不能有效清除病毒 慢

46、性感染慢性感染 大多数大多数 无症状、无生命威胁的肝病无症状、无生命威胁的肝病 10-30% 10-30% 发展为肝硬化，发展为肝硬化，有可能进展为肝癌有可能进展为肝癌nHBVHBV慢性感染在成人感染中比例低（慢性感染在成人感染中比例低（5%5%或更低）或更低） n年龄和感染途径会影响结果年龄和感染途径会影响结果 n新生儿感染新生儿感染（垂直传播）（垂直传播） 引起高比率的引起高比率的HBVHBV背景(bijng)第五十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展慢性感染（%）有症状(zhngzhung)的感染（%）感染(gnrn)时的年龄出生(chshng)1 6月712月1 4年年龄较大的儿

47、童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染有症状的感染第五十九页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Natural history of CHBnThe immune tolerant” phasenThe immune reactive phase”nThe inactive HBV carrier state”nHBeAg-negative CHB”nIn the HBsAg-negative phase” dynamic processEASL clinica practice guide

48、lines: management of chronic hepatits B. Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242第六十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展CHBdynamic process免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive HBV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-nega

49、tive phase阴性正常-/+无或轻度EASL clinica practice guidelines: management of chronic hepatits B. Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242第六十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis BEuropean Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 22

50、7242慢性乙型肝炎(CHB)治疗(zhlio)的现状第六十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展第六十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展第六十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展第六十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展问题问题(wnt)的提出的提出n不同年龄感染HBV结局(jij)不同n感染后的血清学(免疫）状态不同n治疗后应答不同n应答停药后的复发率不同n为什么？第六十六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展Natural History of Chronic HBV Infection30 50 YearsDeath长期病毒复制与免疫(miny)清除的过程Li

51、ver Transplatationresection第六十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展提高宿主(szh)的特异性免疫水平-是清除病毒的关键n 宿主(szh)对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答, 即免疫耐受; 共性n APC功能不足, 特异性CTL不足或缺失; 共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异; 个性CHB患者的共同免疫(miny)特征:背景第六十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展图 HBV感染(gnrn)的免疫应答过程第六十九页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展急性感染(gnrn)及恢复慢性感染B细胞(xbo)一过性TH细胞(xbo)B细

52、胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性HBV感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151第七十页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展急、慢性乙型肝炎患者急、慢性乙型肝炎患者(hunzh)的的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎 - CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点 - HLA-类分子的识别类分子的识别(shbi)位点众多位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特异性的

53、病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或 寡特异性寡特异性 - 受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下第七十一页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展CHBCHB的细胞免疫的细胞免疫(miny)(miny)特点特点nNK细胞(xbo)活化受限，r-IFN生成减少固有(gyu)免疫适应性免疫nDC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍nCD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡nCD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降n调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能nB细胞HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群Chang JJ, et al. Immunol Cell Bi

54、ol. 2007, 85(1): 16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology, 2006第七十二页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展CHB的免疫(miny)特点Journal of Hepatology 2011 vol. 54 12861296第七十三页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展n不同(b tn)免疫状态NK细胞亚群的变化组 别（n）HBV DNA（log10 copies/ml）ALT（U/L）CD56bright NK细胞占淋巴细胞比例 （%）CD56dimNK细胞占淋巴细胞比例 （%）健康对照组（

55、10）11.51土2.470.546土0.17312.507土5.344免疫耐受期组（25）8.18土0.4423.77土6.21*0.647土0.29412.943土6.287免疫清除期组（21）6.00土1.46#143.97土105.03*#0.877土0.493*#11.849土5.481吴静，吴超等. 慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义. 胃肠病学, 2010, 15(5): 271-274CHB的免疫(miny)特点NK细胞亚群Wu Chao et al. Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-2

56、87. 第七十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展nCD56bright NK细胞(xbo)与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫(miny)特点NK细胞亚群Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010, 52: s399.吴静，吴超等. 慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义. 胃肠病学, 2010, 15(5): 271-274CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status

57、 in CHB patients第七十五页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展PD-1 expression on CD4+, CD8+T cells in different immune status of CHB patientsGroupHBV-DNA (log10copies/ml)ALT(U/L) PD-1+ cells on CD4+T cells(%)PD-1+ cells on CD8+T cells(%)Healthy-control(n=12)-12.414.52 4.021.59 3.792.20 Immune-tolerance Phase (n=23)8.190.

58、4423.075.73 3.682.97 4.363.51 Immune-reactive Phase (n=30)7.270.70 #223.16164.51 *# 6.162.92 # 7.323.76 *# HBeAg-negative CHB (n=21)5.601.37 #181.80129.16 *# 7.684.84 *# 10.297.79 *# The values were reported as meansstandard deviation.* significant statistical difference with healthy-controls group.

59、(P0.05)# significant statistical difference with immune-tolerance phase group.(P0.05) significant statistical difference with immune-reactive phase group.(P0.05)李新慧, 吴超. 慢性乙型肝炎患者不同(b tn)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达. 江苏医药 2011 PD-1, a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical o

60、utcomes of CHB (Submit)第七十六页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD4+TCD4+T细胞表面细胞表面PD-1PD-1表达表达(biod)(biod)水平水平第七十七页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD8+T细胞细胞(xbo)表面表面PD-1表达水平表达水平第七十八页，共一百零五页。慢性乙型肝炎的诊治进展n不同免疫状态(zhungti)下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性CHB的免疫特点淋巴细胞表面(biomin)PD-1表达李新慧, 吴超. 慢性乙型肝炎患者不同(b tn