幼儿Dent病病例分享

1、幼儿Dent病病例分享Dent病属x连锁隐性遗传性肾小管疾病，于1964年首先被Dent报道，其主要特征有低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾脏钙化、肾结石，亦可出现氨基酸尿、糖尿、尿钾增多和尿酸尿，临床表现与Faneoni综合征、Batter综合征等肾小管性疾病相似。随着医疗行业的进步和现代分子生物学的发展，国内同行对该病已有不同程度的认识，但因病例尚少，认识仍不够充分，在临床诊疗中易形成漏诊、误诊。现报道1例Dent病患儿。如下。1 .临床资料患儿，男，l岁3个月，因“发现泡沫尿3个月余，尿检异常2d'入院。患儿约l岁起被发现小便泡沫多，无水肿、少尿，无肉眼血尿，无排尿哭闹，家长未予重视。

2、入本院前2d曾于当地医院就诊，尿分析示“尿蛋白2+”，遂至本院就诊，门诊拟“蛋白尿待查”收入院。病程中患儿精神可，无发热、咳嗽，无呕吐、腹泻，无皮疹，食纳睡眠可，小便量可，泡沫较多。既往史、个人史无异常。父母体健，非近亲结婚，外曾祖母有“。肾结石、肾癌”病史，已去世，祖母有肾结石、肾积水”病史，目前尚健在。本研究已征得患儿家长同意，并获得伦理委员会批准。查体：体温正常，血压99/66mmHg(1mmHg=0133kPa),体质量12.6kg,身高82Cnl。精神反应可，呼吸平稳，全身无水肿，无皮疹，浅表淋巴结未及肿大，咽无充血，颈软，心肺腹未见异常，四肢活动可，无关节肿胀。辅助检查：血常规：W

3、BC346X109/I.,N0.621,L0.251,Hb100/L,血小板181X109/L,C反应蛋白<8m/L。尿红细胞形态：尿蛋白2+,尿糖、红细胞计数阴性，WBC744X109/L;尿蛋白三项：尿微量清蛋白335.00mg/L,尿d.微球蛋白348mg/L,尿IgG57.60mg/L;尿蛋8/肌酊4.25。肝肾功能正常。血K4.57mmoUL血Ca2.51mmol/L,血P1.47mmoVL均在正常范围。凝血常规、血细胞沉降率、传染病四项、自身抗体全套未见异常。体液免疫：IgG7.06/L,IgA<0.245g/I.,IgM0.879g/L,补体C,/C。、抗"

4、O'IE常。细胞免疫：T淋巴细胞59.57%,T辅助/诱导淋巴细胞32.57%,T抑制/杀伤淋巴细胞23.70%,自然杀伤细胞5.84%,B淋巴细胞31.47%。尿钙/肌酊0.369。中段尿培养阴性。泌尿系B超示双肾盂轻度分离，双肾散在增强小光点。心电图、胸片未见异常。患儿父母肝肾功能及血电解质、尿蛋白/肌酊及微量蛋白均阴性。人院后完善相关检查，第3天患儿无诱因出现发热，无咳嗽、流涕，查体咽红，考虑上呼吸道感染，卜清除感染灶，复查尿红细胞形态示尿蛋白2+,红细胞计数3.1x107/L,WBC111X109/L;尿免化：尿微量清蛋白243.00mg/L,尿1微球蛋白317mg/L,尿Ig

5、G34.20mg/L。初步诊断为：蛋白尿原因待查：系膜增生性肾小球肾炎？局灶节段性肾小球硬化？为协助诊断，感染控制后行经皮肾活检术，肾组织病理示：系膜增生性肾小球肾炎（轻度），肾小管上皮细胞灶性颗粒样变性、部分扁平化，皮髓交界处可见肾小管灶性萎缩，可见蛋白管型。进一步于北京德易临床检验所、应用二代测序行全基因组检测，发现x染色体I:的CLCN喔因发生纯合突变，第1909为碱基c突变为T,c.1909c>T导致所编码的氨基酸在637为由精氨酸R突变为终止密码，P.R637X造成蛋白翻泽提前终止，为已知致病的无义突变（图1A）;OCRLl基因未发生突变。患儿父亲CLCN诞因检测未发现突变（图

6、lB）。患儿母亲CLCN喔因检测为该位点的杂合突变（图lC）。注：A:先证者，箭头处碱基C突变为T;B:先证者父亲，LE常对照;C:先证者母亲为携带者图1先证者家系CLCN美因突变序列2 .讨论Dent病足一类以低分子量蛋白尿及高钙尿症为突出表现的肾小管性疾病，有明显家族性遗传倾向，发病机制与x连锁隐性遗传和基因突变有关。至今已证明有2个位于x染色体上的基因与Dent病有关，分别是CLCN5OCRLl目前将携带CLCN喔因突变的Dent病被命名为Dent病1型(OMIM#300009)而携带OCRLl基因突变的Dent病被称为Dent病2型(OMIM#300555)Dent病的临床诊断标准符合

7、以下3条：(I)小分子量蛋白尿，即尿d。微球蛋白、B2微球蛋白、视黄醛结合蛋白(RBP)明显升高，至少高于正常上限5倍；小分子蛋白占尿中总蛋白的50%左右或以上；(2)高钙尿症，即尿钙/肌酉干比o.21或24h尿钙4mg/kg;(3)至少有下列情况之一：肾钙化、肾石症、血尿、低磷血症、肾功能不全。有x连锁Fanconi综合征伴或不伴肾结石的病史优先考虑。若能检测到CLCN喔因突变并出现上述任何1条ll缶床表现就可确诊，检测到OCRL基因突变，轻度智力障碍和亚临床白内障，诊断Dent病2型,而不诊断为Lowe综合征。本报道中患儿为男性，尿蛋白2+,尿仅.微球蛋白明显升高，尿钙/肌酊明显增加，0.

8、21,泌尿系彩超提示肾钙化，符合上述Dent病临床诊断标准中3条，结合患儿有家族史，需高度怀疑Dent病，随之基因检测结果亦提示患儿x染色体上的CLCN喔因发生纯合的无义突变，患儿母亲为携带者，进一步证实该患儿为Dent病1型患者。目前CLCN强因突变的肾活检病例不多，但总体的光镜结果为进行性非特异性病变，包括肾小球玻璃样变性、肾小管细胞变性或萎缩，以及轻度间质纤维化，肾脏常有透明管型，部分肾脏的外髓质有钙化，可能为肾结石形成的前期表现。肾脏电镜结果未见近端小管细胞超微结构异常忙J。本报道中患儿肾组织病理表现为轻度系膜增生性肾小球肾炎，伴肾小管间质损害，肾小球、小管同时存在病变，可导致患儿的大

9、量蛋白尿。基因检测是确诊Dent病的重要手段。该患儿发现的R637没变位点，国内外均有报道，突变位点分布于第10外显子上，为无义突变，可导致CLC-5蛋白110个氨基酸残基的缺失。目前已报道的几例R637X突变Dent病患者主要发生于中国、韩国及日本一些亚洲国家，但是否为亚洲人群中的热点突变尚有待扩大样本量。虽国外报道的Dent病患儿蛋白尿较轻H1,但国内报道的2例R637X突变Dent病患儿均为中大量蛋白尿，蛋白尿严重程度是否与基因型相关尚无定论。Dent病的治疗原则为降低尿钙排泄、减轻肾脏钙化和肾小管-间质纤维化程度、延缓肾功能不全的发生，大量饮水减少肾石症的发生。曝嗪类药物能刺激远曲小管对钙的重吸收，缓解Dent病患者的高钙尿、降低肾结石复发的风险，但大剂量长时间应用可出现尿钙的排泄减少、脱水、低钾血症等，故应用唾嗪类利尿剂治疗需慎重，并注意监测电解质。补充维生素D可减轻佝偻病的症状，但它也可能会增加患者的高钙尿症，故应慎重使用；对存在低磷酸盐血症的患者适当给予口服磷酸盐。止匕外，文献报