药理学第十九章_镇痛药

1、第十九章第十九章1王辉王辉疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断以免掩盖病情，贻误诊断。概述概概 念：念： 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应。 疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。关于疼痛关于疼痛2v疼痛的调控是一个非常复杂的过程疼痛的调控是一个非常复杂的过程v谷氨酸和神经肽类是伤害性感觉传入神经末谷氨酸和神经肽类是伤害性感觉传入神经末梢释放的主

2、要递质。梢释放的主要递质。v快递质快递质 慢递质慢递质3阿片及其阿片生物碱介绍阿片及其阿片生物碱介绍v阿片（阿片（opiumopium）在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、）在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和镇静。有止咳、解除焦虑和镇静。有“天赐良药天赐良药”的美名。的美名。v阿片是罂粟科植物罂粟（阿片是罂粟科植物罂粟（ Papaver somniferum Papaver somniferum ）未成）未成熟蒴果浆汁干燥物，含有熟蒴果浆汁干燥物，含有2020多种生物碱。如吗啡、可待多种生物碱。如吗啡、可待因（菲类）和罂粟碱（异喹啉类，无镇痛作用，具有解因（菲类）和罂粟碱（异

3、喹啉类，无镇痛作用，具有解痉、扩管作用）。痉、扩管作用）。v阿片类药物阿片类药物v阿片类镇痛药阿片类镇痛药4广义镇痛药广义镇痛药5 6脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动7-R：镇痛、镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；-R：镇痛镇痛、镇静、缩瞳；-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及 呼吸中枢兴奋；-R：镇痛、平滑肌收缩。主要有, , , 亚型为G 蛋白偶联型受体8内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对 心血管及胃肠功能的调节作用通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质 (谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢 甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽 -内啡肽9吗啡及

4、其相关阿片受体激动吗啡及其相关阿片受体激动药药概述概述: :1011发展简史发展简史1803年 发现吗啡（MorpheusMorphine) -开创从植物中提取有效成分的先例德国药师德国药师SerturnerSerturner19世纪中叶 纯生物碱制品已用于临床1874年 合成二乙酰吗啡（海洛因）（海洛因）12来源：来源：罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物称阿片罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物称阿片(opium)(opium) 成成份份： 菲类菲类: 吗啡（吗啡（10%）-镇痛镇痛 异喹啉类异喹啉类: 罂粟碱罂粟碱-平滑肌解痉平滑肌解痉 20多种生物碱中，仅有吗啡、可待多种生物碱中，仅有吗啡、可待 因、罂粟

5、碱具有临床应用价值因、罂粟碱具有临床应用价值来源及成份简介来源及成份简介13 化化学学结结构构HOHONCH313467891014151617ABCDO51214口服易吸收，首关效应灭活多，生物利用度低，临床上常用注射给药；约有约有1/31/3的吗啡与血浆蛋白结合；少分布的吗啡与血浆蛋白结合；少分布CNSCNS，过胎盘屏障，过胎盘屏障。肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡吗啡-6-6-单葡萄糖醛酸苷单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡肾排泄肾排泄, ,乳汁分泌乳汁分泌体内过程体内过程15吗啡吗啡vv药理作用药理作用 中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌 心血管系统心血管系统 免疫系

6、统免疫系统vv作用机制作用机制vv 临床应用临床应用 镇痛镇痛 心源性哮喘心源性哮喘 止泻止泻 vv不良反应不良反应 16中枢神经系统中枢神经系统 免疫系统免疫系统心血管系统心血管系统平滑肌平滑肌17 高高对痛觉以外的其它感觉对痛觉以外的其它感觉 无明显影响，意识清醒无明显影响，意识清醒 高高对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛 的效果大于神经性疼痛的效果大于神经性疼痛1.1.中枢神经系统中枢神经系统与能激动中枢特定部位阿片受体有关18激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体及与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏

7、隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关192021 22232 . 2 . 心血管系统心血管系统 促组胺释放)抑制血管运动中枢)243.3.平滑肌（兴奋）平滑肌（兴奋）25 使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro(Atro可拮抗可拮抗) ) 264 . 4 . 免疫系统免疫系统抑制人类免疫缺陷病毒抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)蛋蛋白诱导的免疫反应白诱导的免疫反应27随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展28生理状态下，仅有20%-30%的阿片受体被内阿片肽激动，产生

8、生理性镇痛机制29脊髓痛脊髓痛觉传入觉传入神经元神经元P P物质物质内源性阿片肽内源性阿片肽P P物质受体物质受体阿片阿片受体受体脊髓痛脊髓痛觉传入觉传入神经元神经元痛痛觉觉传传导导及及痛痛阈阈30痛觉传入神经元痛觉传入神经元刺激刺激P物质物质P物质受体物质受体阿片受体阿片受体内阿片肽内阿片肽 图：痛觉的产生及传导图：痛觉的产生及传导31突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化阻断神经冲动的传递产生镇痛效应吗啡激动阿片受体脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质32体内存在一个镇痛系统镇痛系统Morphine通过模拟内源性阿片肽激动阿片受体从而激活整个镇痛系统,阻

9、断痛觉冲动的传导发挥强大的中枢性中枢性镇痛作用33用于其它镇痛药无效的急性锐痛 （如严重创伤、烧伤等)吗啡对平滑肌有兴奋作用吗啡对平滑肌有兴奋作用用于内脏绞痛-应加用解痉药（如阿托品）？34临床应用临床应用 镇痛镇痛35 癌痛治癌痛治疗疗三三阶阶梯方法：梯方法： 在用药过程中要注意:阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡可待因、氨酚待因强痛定、曲马朵36对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止 痛，以免掩盖病情，贻误诊断痛，以免掩盖病情，贻误诊断对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药37机制：机制：扩张血管，降低外周阻力

10、，减轻心脏负荷扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，缓解呼吸困难的敏感性，缓解呼吸困难2 . 心源性哮喘v心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿 所致的呼吸困难v 在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用38现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药阿片类已很少用于止泻阿片类已很少用于止泻用于各型腹泻以减轻症状如为细菌感染，应加用抗

11、生素如为细菌感染，应加用抗生素3940恶心、呕吐、眩晕嗜睡，偶见烦躁不安呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压便秘胆绞痛排尿困难，尿潴留41 耐受性（耐受性（tolerance)tolerance)应用治疗量morphine1-2周即可产生耐受性停药2周后，机体将恢复对药物的敏感性剂量越大、给药间隔越短耐受发生越快越强与其他阿片类药物有交叉耐药性42精神依赖最早产生精神依赖最早产生然后产生躯体依赖然后产生躯体依赖而后将使精神依赖而后将使精神依赖进一步加重进一步加重躯体依赖躯体依赖Physical Physical dependencedependence精神依赖精神依赖PsychologicalPs

12、ychologicaldependencedependence依赖性（依赖性（drug dependence)drug dependence)兴奋、失眠、烦躁不安、兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命意识丧失、危及生命耐受性和依赖性耐受性和依赖性CravingCravingCompulsive Compulsive drugdruguseuse43（）（） （）（）图：耐受性及依赖性机制图：耐受性及依赖性机制（）（）（）（）负反馈负反馈吗啡反馈调节反馈调节靶细胞靶细胞 反应反应 受体受体吗啡吗啡44

13、M耐受性的产生主要由于神经组织对吗啡的耐受性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性；内源性阿片肽生成与释放减少有适应性；内源性阿片肽生成与释放减少有关。关。M戒断症状与蓝斑核戒断症状与蓝斑核NANA能神经元活动增强有能神经元活动增强有关。关。 ( (能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断症状吗啡戒断症状) )M脱瘾治疗：脱瘾治疗：替代疗法替代疗法( (脱毒）脱毒） 康复康复 回归社会回归社会2 耐受性、成瘾性：45易于成瘾，易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛故又称为成瘾性镇痛药，使用时应药，使用时应严格严格遵守有关规定遵守有关规定46昏迷、深度呼吸抑制、昏迷、深度呼吸抑制

14、、瞳孔极度缩小呈针尖样( (两侧对称，严重缺氧时扩大两侧对称，严重缺氧时扩大) ) 常伴有常伴有BPBP下降、严重缺氧以及尿潴留现象下降、严重缺氧以及尿潴留现象针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征是吗啡中毒致死的主要原因纳洛酮 如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑4748可待因可待因(Codeine,甲基吗啡甲基吗啡)=口服易吸收口服易吸收=镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/121/12；=镇咳作用为镇咳作用为1/41/4；=呼吸抑制、镇静进而欣快作用及成呼吸抑制、镇静进而欣快作用及成瘾性均较弱瘾性均较弱49人工合成镇痛药人工合成镇痛药NCOOC

15、2H5H3C50作用与吗啡相似但作用与吗啡相似但无缩瞳作用，无缩瞳作用，对胃肠道平滑肌有兴奋的作用对胃肠道平滑肌有兴奋的作用但不引起便但不引起便秘，也无止泻作用秘，也无止泻作用不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程故不延长产程但产妇临产前但产妇临产前 2-4 2-4 小时内不宜使用小时内不宜使用51可用于麻醉前给药及人工冬眠可用于麻醉前给药及人工冬眠521 1 中枢神经系统：中枢神经系统：。少数患者有欣快感。少数患者有欣快感。镇静、呼吸抑制、致欣快作用与吗啡相当镇静、呼吸抑制、致欣快作用与吗啡相当易致眩晕、恶心、呕吐。对咳嗽中枢抑制较轻。易致眩晕、

16、恶心、呕吐。对咳嗽中枢抑制较轻。有较弱阿托品样作用，故有较弱阿托品样作用，故作用。作用。药理作用药理作用532 2 心血管系统心血管系统543 3 平滑肌平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力， 减少推进性蠕动。但持续时间短 不易引起便秘也无止泻作用较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用， 故不延长产程55临床应用临床应用1 1 镇痛镇痛 用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。痉药阿托品等。 因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感，替啶的

17、呼吸抑制作用极敏感，故产妇临故产妇临产前产前2 - 4 小时内不宜使用。小时内不宜使用。562 2 心源性哮喘心源性哮喘扩张血管，降低外周阻力，减轻 心脏负荷； 消除恐惧不安情绪，减轻心脏 负荷； 降低呼吸中枢对CO2的 敏感性，缓解呼吸困难。573 3 麻醉前给药及人工冬眠麻醉前给药及人工冬眠58不良反应不良反应59v短效镇痛药:静注1-2min起效,维持10minv镇痛作用较吗啡强100倍v主要用于也用于v不良反应较吗啡轻60作用与morphine相似，口服与注射同样有效。镇痛作用强度与持续时间与morphine相当，用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也61 我国生产的强镇痛药，镇痛效能最我国生产的强镇痛药，镇痛效能最 强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。62阿片受体部分激动和阿片受体部分激动和激动激动- -拮抗药拮抗药63阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗拮抗 受体受体镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱可减弱减弱morphine morphine 的镇痛作用的镇痛作用成瘾性很小,能促进morphine戒断症状的产生，非麻醉品用于慢性剧痛喷喷他佐