九药物遗传学

1、药物反应差异的现象：药物反应差异的现象： 对对“水杨酸钠水杨酸钠”产生不良反应时，个体间巨大产生不良反应时，个体间巨大的剂量差异的剂量差异, ,一些个体服用一些个体服用100g100g始发生反应；始发生反应；另一些个体仅服用数克即出现反应；另一些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉伯氨喹啉预防预防疟疾。约疟疾。约1010的黑人士兵发生溶血并继发急性的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血（但可以自身限制）。少数白人士兵（通贫血（但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地中海血统）患上一种相似的但更为严重常是地中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血

2、性贫血。的溶血性贫血。药物遗传学（药物遗传学（pharmacogeneticspharmacogenetics） MotulskyMotulsky（19571957）年提出：不同个体对药物的）年提出：不同个体对药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的；异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； “药物遗传学药物遗传学”术语最初是由术语最初是由VogelVogel于于19591959年年提出，用于反映提出，用于反映药物和遗传之间的关系药物和遗传之间的关系。其提。其提出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时，一个基因一种酶的概念正得以确立。展之时，一个基

3、因一种酶的概念正得以确立。并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异。药物遗传学发展中一些重要工作药物遗传学发展中一些重要工作 CarsonCarson（19561956）研究发现，部分个体对伯氨）研究发现，部分个体对伯氨喹啉敏感（诱发性贫血喹啉敏感（诱发性贫血) )是由于其红细胞内谷是由于其红细胞内谷胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖6 6磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）的遗传性缺陷。）的遗传性缺陷。 G6PDG6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一代谢途径的一个重要功能是

4、产生一代谢途径的一个重要功能是产生NADPHNADPH（还原型辅酶（还原型辅酶IIII），后者对于维护谷胱甘肽），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需害是必需G6PDG6PD缺乏者可诱发贫血的药物缺乏者可诱发贫血的药物药物类别药物类别药物举例药物举例 1. 1. 抗疟药抗疟药伯胺喹啉伯胺喹啉 2. 2. 解热镇痛药解热镇痛药乙酰水杨酸乙酰水杨酸 3. 3. 呋喃类呋喃类呋喃唑酮呋喃唑酮 4. 4. 磺胺类磺胺类磺胺吡啶磺胺吡啶 5. 5. 砜类砜类硫氧二砜硫氧二砜 6. 6. 其它其它氯霉素氯霉素 KalowKalow和和Ge

5、nestGenest（19571957）证实个体对肌松药）证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。亲和力差异所致。 对对“异烟肼异烟肼”，病人服用后存在，病人服用后存在“快失活型快失活型”和和“慢失活型慢失活型”。而慢失活型者，临床上易。而慢失活型者，临床上易出现服用出现服用“异烟肼异烟肼”导致的副作用，如多发导致的副作用，如多发性神经炎。性神经炎。EvansEvans（19601960）发现这种代谢的）发现这种代谢的个体间差异受遗传控制个体间差异受遗传控制 无过氧化氢酶症无过氧化氢酶症：日本医生：日本医生Takahara19

6、59Takahara1959年发现。年发现。他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 过氧化氢酶过氧化氢酶基因定位于染色体基因定位于染色体11p1311p13 基因突变形式：结构基因突变基因突变形式：结构基因突变 调控基因突变

7、调控基因突变个个体体数数药物反应的个体变异可以是药物反应的个体变异可以是连续连续的或的或不连续不连续的的 药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分布呈单众数分布。药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分布呈单众数分布。 药物代谢药物代谢受控于多基因受控于多基因个个体体数数 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 药物代谢可能受单基因控制，如，药物代谢可能受单基因控制，如，R R（显性）、（显性）、r r（隐性）基因（隐性）基因注意区别注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响

8、。药物遗传学研究的任务药物遗传学研究的任务 阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。 主要运用主要运用个体间基因序列的变异性个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。来说明药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程中涉及各种中涉及各种酶酶和和受体受体，他们都是基因控制下形

9、成的，他们都是基因控制下形成的蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。药物反应。目前认为更应该放入个体的目前认为更应该放入个体的遗传背景遗传背景、细胞基因细胞基因组组整体加以考虑。整体加以考虑。“药物基因组学药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）”的提出的提出 2020世纪世纪9090年代后期，随着人类基因组计划的提年代后期，随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的出和实施进展，人类对药

10、物与遗传之间关系的研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究，提出行研究，提出“药物基因组学药物基因组学”概念：概念：在基因在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系之间的关系。药物基因组学药物基因组学: : 从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异的根本机制；异的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综合多个学科来研究药物

11、的作用；综合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物疗效和毒副作用基因的作用机制。物疗效和毒副作用基因的作用机制。 药物遗传学：药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点侧重于特异位点的遗传学变化的遗传学变化。 药物基因组学：药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效的分析靶点入手，研究各种基

12、因的变异与药效及药物安全性之间的关系及药物安全性之间的关系。药物遗传学和药物基因组学的差异药物遗传学和药物基因组学的差异药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系系基因座基因座表型表型药物药物反应改变反应改变N乙酰转移酶乙酰转移酶 乙酰化加快乙酰化加快或减慢或减慢异烟肼异烟肼氨苯砜氨苯砜减慢，毒性神经炎减慢，毒性神经炎减慢，膀胱癌减慢，膀胱癌二氢嘧啶二氢嘧啶脱氢酶脱氢酶灭活降低灭活降低5氟尿嘧啶氟尿嘧啶增强毒性作用增强毒性作用儿茶酚儿茶酚-O-甲基甲基转移酶转移酶甲基化水平增甲基化水平增高或减低高或减低左旋多巴左旋多巴甲基多巴甲基多巴药物反应发生改变药物反应

13、发生改变2肾上腺素受体肾上腺素受体下调作用增强下调作用增强沙丁胺醇沙丁胺醇对哮喘的控制作用对哮喘的控制作用减弱减弱5-羟色胺受体羟色胺受体可变的多态性可变的多态性录氮平录氮平治疗效果的多样性治疗效果的多样性多药耐药相关多药耐药相关蛋白蛋白肿瘤细胞高表肿瘤细胞高表达达阿霉素，长阿霉素，长春新碱等春新碱等耐药耐药药物代谢酶的遗传多态性药物代谢酶的遗传多态性 绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后才能发挥作用和排除体外：后才能发挥作用和排除体外：5-Fu5-Fu是一种核苷类似物，是一种核苷类似物，进入机体以后经进入机体以后经胸苷激酶胸苷激酶

14、转化，以转化，以5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷掺脱氧尿苷掺入细胞入细胞DNADNA和和RNARNA，干扰，干扰DNADNA和和RNARNA的正常功能。的正常功能。 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 广谱性的代谢酶类：广谱性的代谢酶类： （1 1）细胞色素）细胞色素P450P450；（；（2 2）N-N-乙酰转移酶乙酰转移酶 特异性的代谢酶类：特异性的代谢酶类： （1 1）儿茶酚）儿茶酚-O-O-甲基转移酶；（甲基转移酶；（2 2）巯基嘌呤）巯基嘌呤-S-S-甲基转甲基转移酶移酶药物靶受体的遗传多态性药物靶受体的遗传多态性 可以

15、从以下几个方面影响个体间药物效应的差异：可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异：（1 1）受体与药物的亲和力）受体与药物的亲和力（2 2）受体本身的稳定性和受体的调节能力）受体本身的稳定性和受体的调节能力（3 3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基）受体与信号传导系统的偶合或与靶基 因的结合能力的改变因的结合能力的改变（4 4）多个受体之间的调节作用）多个受体之间的调节作用药物反应的多基因控制（药物反应的多基因控制（药物代谢药物代谢和和药物受体药物受体基因）基因）药物浓度药物浓度药物代谢表现型药物代谢表现型 受体表现型受体表现型 疗效疗效 毒性毒性 （%） 药物转运蛋白的遗传多态性药物转运蛋

16、白的遗传多态性 很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能被运输到其作用的靶位点而发挥作用。能被运输到其作用的靶位点而发挥作用。 转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。 药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用。作用。 MDR1/P- -糖蛋白表达与肿瘤化疗。糖蛋白表达与肿瘤化疗。药物基因组学与癌症的化疗药物基因组学与癌症的化疗癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶点，破坏增殖细胞遗传物质的复制，以达到杀点，破坏增殖细胞遗传物质

17、的复制，以达到杀灭癌细胞的目的。灭癌细胞的目的。临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的特异性，临床应用时可参引的指标非常有限，特异性，临床应用时可参引的指标非常有限，实施实施“标准标准”治疗方案，个体间药物反应和临治疗方案，个体间药物反应和临床疗效差异很大。床疗效差异很大。例：例：消化道腺癌消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶( (methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) ) 基因基因C677T多态性的关系多态性的关系 核酸切除修复（核酸切除修复（NER）系统）系

18、统ERCC2（即（即XPD）基因）基因Lys751Gln（AC）、）、Asp312Asn（GA）、）、C156A（silent, CA），），XRCC1基因基因Arg399Gln（GA）与铂与铂类药物类药物的化疗敏感性。的化疗敏感性。 二氢嘧啶脱氢酶活性与二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性毒性之间的关系。之间的关系。 高通量分析技术：高通量分析技术：SNP分析芯片等分析芯片等药物基因组学与基因药物基因组学与基因单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPs）分析）分析例：多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性；例：多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性； 乳腺癌中乳腺癌中erb-B-2erb-B-2基因扩

19、增临床化疗效果较差。基因扩增临床化疗效果较差。高通量技术：高通量技术： 基因表达分析芯片基因表达分析芯片 （cDNA和蛋白质芯片）和蛋白质芯片）药物基因组学与细胞药物基因组学与细胞基因表达谱基因表达谱分析分析PatientsControls药物代谢相关基因药物代谢相关基因 SNPs SNPs 的芯片检测的芯片检测一次可分析大量的一次可分析大量的SNPs位点，检出位点，检出药物相关性药物相关性SNPs “药物药物遗传学遗传学”、“药物基因组学药物基因组学研究的目的：研究的目的：是希望做到药物的个体是希望做到药物的个体化使用，即化使用，即个体化治疗个体化治疗。本章为了解内容本章为了解内容个个体体数

20、数 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 药物代谢可能受单基因控制，如，药物代谢可能受单基因控制，如，R R（显性）、（显性）、r r（隐性）基因（隐性）基因注意区别注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。药物遗传学研究的任务药物遗传学研究的任务 阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。 主要运用主要运用个体间基因序列的变异性个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。来说明药物反应个体差异的发生机

21、制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 药物遗传学：药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点侧重于特异位点的遗传学变化的遗传学变化。 药物基因组学：药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物安全性之间的关系及药物安全性之间的关系。药物遗传学和药物基因组学的差异药物遗传学和药物基因组学的差异药物代谢酶的遗传多态性药物代谢酶的遗传多态性 绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后才能发挥作用和排除体外：后才能发挥作用和排除体外：5-Fu5-Fu是一种核苷类似物，是一种核苷类似物，进入机体以后经进入机体以后经胸苷激酶胸苷激酶转化，以转化，以5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷掺脱氧尿苷掺入细胞入细胞DNADNA和和RNARNA，干扰，干扰DNADNA和和RNARNA的正常功能。的正常功能。 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 广谱性的代