急性期不同吸入型糖皮质激素的药理学特性审批通过批注解说词ppt课件

1、不同吸入型糖皮质激素 的药理学特性1哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，糖皮质激素直接作用于气道炎症各个环节，多渠道抗炎P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214炎性细胞 结构细胞减轻炎性因子表达和炎性细胞浸润减轻细胞因子介导的上皮损伤减轻毛细血管渗出和上皮水肿减少粘液分泌2ICS是目前最强的气道局部抗炎药物1，可通过经典途径和非经典途径发挥快速、强效的抗炎作用1.中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定专家组-中华医学杂志, 2016,96(34) 2696-27082.Horvath G, et

2、 al. Eur Respir J 2006; 27: 172187.3.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 细胞外细胞质ICSICS 蛋白质合成ECHsp90DcGRmRNADNAABNF-BAP-1细胞核非经典途径：高剂量ICS可以与细胞膜激素受体结合，或直接嵌入细胞膜中，15分钟内即可出现抗炎效应3经典途径： ICS与胞质内激素受体结合，启动基因转录，抗炎因子合成ICS抗炎作用机制 经典途径 非经典途径3局部抗炎作用全身不良反应达到疗效和安全性的最佳平衡理想的ICS应具备H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2

3、006;281042-1050.疗效好症状控制佳安全 耐受最小化未来风险理想的ICS药理学特性布地奈德分子结构的特点是药理学优势的基础独特的酯化作用和强效局部抗炎活性布地奈德碳21位游离羟基保留ICS必要的亲水性， 是快速起效的先决条件独特肺部酯化作用，是布地奈德肺部高选择性的基础1、2布地奈德16、17位缩醛基团受体亲和力高，局部抗炎活性强肝脏快速灭活，全身不良反应风险低3丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD)1.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302.Miller-Larsson A et al. Eu

4、r Respir J. 1999;14:195s3.Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-7851.Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-362.Zhou J, et al. Allergy. 2008 Sep;63(9)1177-85水溶性1(ug/ml)溶解时间1布地奈德166min二丙酸倍氯米松0.135hr丙酸氟替卡松 0.148hr布地奈德可迅速溶解于气道粘液毯，并快速发挥抗炎作用羟丙基甲基纤维素(HPMC)载体对照生理盐水对照布地奈德与HPMC相比，P0

5、.05在哮喘豚鼠模型中，与生理盐水和HPMC载体对照组相比布地奈德10分钟内即显著抑制气道肥大细胞脱颗粒作用2溶解 未溶解则纤毛运动以痰液清除结合受体 发挥抗炎作用ICS呼吸道表面粘液毯平均透明度值哮喘豚鼠模型，观察糖皮质激素对气道肥大细胞的快速脱颗粒作用布地奈德组：3mg/dL加入HPMC载体，在抗原激发前5分钟吸入（n=8）生理盐水和HPMC载体作为对照组（每组n=8）6高剂量布地奈德:60分钟快速减少气道血流，减轻气道粘膜水肿Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11血管高灌注是哮喘气道炎症表现之一吸入高剂量布地奈德

6、,60分钟即可显著减少气道血流21% (与基线相比，P0.05)且此快速抗炎作用呈剂量依赖性 20例接受规律ICS治疗的中度哮喘患者 通过检测单剂吸入布地奈德360、720和1440g或安慰剂后360分钟内，观察气道粘膜血流（Qaw）和肺功能变化。气道粘膜血流（Qaw）与基线相比减少21%P0.057雾化吸入布地奈德+特布他林：60分钟起快速改善症状体征和肺功能症状体征及肺功能快速改善4双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童(n=30)，观察患者临床及气道炎症水平（eNO）的改变对照组：特布他林0.1mg/kg雾化，每6小时一次，共两次联合治疗组：首次给与布地奈德0.05mg/kg (最大2mg

7、)雾化+特布他林0.1mg/kg，6小时后重复特布他林一次肺指数评分PIS包括：呼吸频率、喘息情况、辅助呼吸肌使用、吸呼比、氧饱和度020406080100120140160180200治疗前1小时 3小时 6小时 7小时 12小时与治疗前相比联合治疗1小时显著改善肺功能PEFR(L/min)联合治疗组对照组0123456789治疗前1小时3小时6小时7小时12小时与治疗前相比，联合治疗1小时显著改善症状体征PIS-肺指数联合治疗组对照组* * *与治疗前相比，在特布他林基础上雾化吸入单剂布地奈德60分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善与对照组单用特布他林相比，联合治疗组的改善作用更为稳定

8、而持久即使重复给与特布他林，联合治疗组在第12小时的临床改善也显著优于对照组*：与治疗前相比p0.05: 与对照组相比p0.05Tsai YG, et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.8与单用支扩剂相比，联合布地奈德雾化吸入6小时快速降低哮喘急性发作患儿的气道炎症水平1. Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.与单用特布他林相比，特布他林+布地奈德联合雾化治疗6小时后eNO明显下降布地奈德+特布他林联合雾化组, 0h, 37.33布地奈德+特布他林联合雾化组, 1h, 39.01布地奈德+特布他

9、林联合雾化组, 3h, 32.9布地奈德+特布他林联合雾化组, 6h, 28.03布地奈德+特布他林联合雾化组, 7h, 27.28布地奈德+特布他林联合雾化组, 12h, 24.52单用特布他林对照组, 0h, 38.44单用特布他林对照组, 1h, 40.9单用特布他林对照组, 3h, 42.83单用特布他林对照组, 6h, 36.7单用特布他林对照组, 7h, 37.39单用特布他林对照组, 12h, 38.420510152025303540450h1h3h6h7h12h布地奈德+特布他林联合雾化组单用特布他林对照组eNO（ppb）#治疗后与治疗前相比，P0.05 布地奈德与对照组相比

10、P0.05#双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童(n=30)，观察患者临床及气道炎症水平（eNO）的改变 对照组：特布他林0.1mg/kg雾化，6小时一次，共2次 联合雾化组：首剂给与布地奈德0.05mg/kg (最大2mg) +特布他林0.1mg雾化吸入，6h后特布他林重复一次给药9小 结迅速溶解1布地奈德水脂平衡快速起效6分钟症状体征及肺功能改善4与单用支扩剂相比，气道炎症水平显著降低4气道黏膜水肿减轻310分钟60分钟6小时气道炎症抑制起效2动物实验，抑制气道肥大细胞脱颗粒1、Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41

11、.2、Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3、Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-114、Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.布地奈德起效快：必要的亲水性1+高剂量启动非经典途径2研究结果证实可快速获得临床改善3、410 纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者，自身交叉随机对照研究 通过气道粘膜血流（Qaw）检测结果反映体内气道组织对药物的生物利用度和血管收缩效应 受试者随机在第1-3天先后接受倍氯米松

12、1680g、氟替卡松880g和布地奈德1000g MDI+储雾罐 吸入治疗，在给药前和给药后15、30、60、90、120分钟，检测Qaw、FEV1、血压、脉搏。第4-6天，受试者按照随机次序每天接受一种ICS的剂量-效应评估，给予最低剂量前和给药30分钟后，检测血压、脉搏、Qaw和FEV1。Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.系列 1, 丙酸倍氯米松, 1系列 1, 氟替卡松, 1.9系列 1, 布地奈德, 2.700.511.522.53丙酸倍氯米松氟替卡松布地奈德*布地奈德在体内的生物利用度和血管收缩效应更强*与BDP相比，P0

13、.053种ICS对哮喘患者收缩气道血管作用的相对效能气道血管收缩作用相对效能与倍氯米松相比11布地奈德独特的肺部酯化作用：高度肺部选择性的基础1.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302.Miller-Larsson A et al. Eur Respir J. 1999;14:195s16位-OH决定，酯化作用为布地奈德独有布地奈德的酯化作用只发生在气道和肺部大鼠实验中，吸入布地奈德20分钟后，原药有70%-80%在肺部形成酯化物贮存，而肌肉组织和血浆中酯化物未检出肺内形成“蓄药池”，延长局部抗炎时间，而全身无

14、滞留和蓄积12Miller-Larrsson,et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 5.0%丙酸氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间10肺组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%I布地奈德布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 7.1%动物实验结果显示：布地奈德独特的肺部酯化作用使其在气道局部停留作用时间更长与丙酸氟替卡松和倍氯米松相比动物实验，旨在比较不同糖皮质激素（BUD、FP、BDP及非吸入型激素）在气道的分布情况:大鼠通过体内灌注、气道滴注或吸入方式摄入3H标记的糖皮质激素,摄入后20分钟

15、至24小时检测大鼠气道、肺组织及血浆放射性活度13Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍比较雾化吸入布地奈德（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松（0.4mg/ml）的有效雾粒输出情况（三种不同的雾化装置）体外研究，各2ml，维持5min。 体外研究结果显示：与BDP相比布地奈德药物颗粒更小，雾化输出效能更高丙酸倍氯米松长约10微米的针状布地奈德2微米左右类圆形颗粒，增大与组织接触表面积药物颗粒电镜扫描图0246810121416cirruspari LCClenny

16、cirruspari LCClenny颗粒直径5m颗粒直径3m平均可吸入剂量（%）布地奈德雾化液丙酸倍氯米松雾化液814%3-6%14雾化药物：小颗粒增加药物肺部沉积是更优临床疗效的前提1与大颗粒药物相比，小颗粒药物： 不易受上气道及初级支气管分支影响 特异性沉积于下气道及肺部 婴幼儿使用小药物颗粒有助于药物肺部沉积增加文献平均年龄（月）纳入患儿数量研究结论Schuepp et al, 2005体外实验体外实验最佳药物颗粒直径：大颗粒Kohler et al, 2008早产儿17雾化小颗粒药物增加肺部沉积Schuepp et al, 20092010雾化：小颗粒药物增加肺部沉积，降低口咽部沉积

17、1.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211.2.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.3.Schueepp KG et al, J Aerosol Med. 2005 Summer;18(2):225-35.4.Schueepp KG et al, Swiss Med Wkly. 2004 Apr 3;134(13-14):198-200.5.Khler E et al, Arch Dis Child Fetal Neonat

18、al Ed. 2008 Jul;93(4):F275-9.6.Schueepp KG et al,Respir Med. 2009 Nov;103(11):1738-45. 布地奈德2微米左右类圆形颗粒2151.Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.2.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.4.Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6

19、):989-93.5.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6306.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 7.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211. 布地奈德药效特性与BDP相比，在体内的抗炎活性更强4独特肺部酯化作用5高度肺选择性5：延长药物在肺局部作用时间并降低全身不良反应风险。 与BDP相比，药物颗粒更小 雾化输出效能更高6。 小颗粒增加药

20、物肺部沉积，是更优临床疗效的前提7。必要的亲水性1糖皮质激素高剂量启动非经典途径260分钟快速改善哮喘急性发作患儿的症状体征及肺功能3起效快活性强效能高16Delacourt C, et al. Respir Med. 2003;97 Suppl BS27-33一项为期14周的多中心、随机、对照、开放、平行分组研究重度持续性哮喘患儿（6个月-6岁）在常规维持治疗基础上，雾化吸入BDP（800g/d）vs BUD（750g/d）。夜间喘息天数（%）治疗导入期第1个月第2个月第3个月*#*与基线相比，P=0.002*与基线相比，P=0.001#与BDP组相比，P=0.02BDPBUD布地奈德治疗重

21、度持续性哮喘患儿减少夜间喘息天数显著优于丙酸倍氯米松 2个月时夜间喘息平均天数 BDP（800g/d）组降低63% BUD（750g/d）组降低72.7%。 两组之间的差异具有统计学意义（P=0.02）。17Baran D, et al. Br J Dis Chest. 1987;81(2):170-5随机双盲交叉对照研究 纳入4-14岁哮喘患儿N=21例，规律使用ICS作为控制治疗分为两个活性药物治疗期（双盲）+一个单盲安慰剂期，每期持续3周分别给予BUD和BDP治疗，剂量均为100g Bid布地奈德组, 晨间, 20布地奈德组, 夜间, 14.1二丙酸倍氯米松组, 晨间, 14二丙酸倍氯米

22、松组, 夜间, 9.50510152025晨间夜间布地奈德组二丙酸倍氯米松组与安慰剂相比 治疗组PEFR的改善%P0.02布地奈德组, 夜间PEFR, 16布地奈德组, 晨间PEFR, 14布地奈德组, 夜间+晨间PEFR, 13二丙酸倍氯米松组, 夜间PEFR, 5二丙酸倍氯米松组, 晨间PEFR, 6二丙酸倍氯米松组, 夜间+晨间PEFR, 4024681012141618夜间PEFR晨间PEFR夜间+晨间PEFR布地奈德组二丙酸倍氯米松组活性药物治疗期间PEFR值增加的患者数P0.05P0.05P=NS儿童哮喘维持治疗布地奈德改善PEFR显著优于丙酸倍氯米松与安慰剂相比，布地奈德治疗组晨

23、间及夜间的PEFR改善率显著高于BDP组（P0.02）PEFR改善% 活性药物治疗期间，布地奈德组夜间PEFR及整体PEFR（夜间+晨间）得到改善的患者数显著高于BDP组（P0.05）181.Derendorf H et al. Eur Respir J. 2006;28(5):1042-502.Lipworth BJ.Arch Intern Med. 1999;159(9):941-55.3.申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-5114.Miller-Larsson A, et al. Drug Metab Dispos. 1998 Jul;26(7):623-30.吸收沉

24、积在肺部（10%-15%）肺部胃肠道口服生物利用度吸收肝脏口咽部吞咽（50%-90%）全身不良反应全身循环首过代谢失活与二丙酸倍氯米松相比，布地奈德首过代谢率高，雾化吸入安全性数据良好3布地奈德首过代谢率高于二丙酸倍氯米松，雾化吸入安全性数据良好3。布地奈德首过代谢率90%以上二丙酸倍氯米松首过代谢率60%-70%肺部酯化作用4离体支气管试验4：3H标记布地奈德在支气管中的分布：BUD主要分布在支气管粘膜和浆膜下间隙布地奈德独特的酯化作用延长了其在肺部的停留时间19雾化吸入布地奈德的安全性1.Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Se

25、p;83(3)231-9.2.Szefler SJ, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:8390.另一项纳入8项18岁以下儿童哮喘患者的随机对照研究布地奈德混悬液的临床安全性研究数据显示2：布地奈德引起口腔局部念珠菌感染风险与安慰剂相当婴幼儿哮喘患者维持治疗12周，雾化吸入布地奈德（三种剂量每日一次）的各种常见不良反应发生率与安慰剂相比无显著差异。呼吸道感染发热鼻窦炎鼻炎受伤/意外事故 中耳炎头痛咽炎20Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 239-256.反复使用布地奈德在全身

26、组织中无明显蓄积交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200g 10min静脉输注；吸入给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100g bid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。21Birkebaek NH, et al. Arch Dis Child. 1995;73(6):524-7 开放交叉研究 入选青春期前哮喘儿童N=13例 研究含两个治疗期、无治疗导入期，及洗脱期，每个阶段均为期2周。在每个研究期的第14天时，采取血样检测血清骨钙素、I型胶原羧基末端肽（PICP）和III型

27、前胶原氨基末端肽（PIIINP）。同时留取尿样检测肌酐校正的尿吡啶酚（uPYR/cr）和脱氧吡啶酚（udPYRs/cr）。 PIIINP： III型前胶原氨基末端肽，为III型胶原合成的血清标志物，与生长速率相关 BDP对PIIINP的抑制作用比BUD更显著（P5h肺选择性机制作用部位4,5酯化作用仅发生于肺部前体药代谢全身皆可有效性体内气道抗炎作用强度62.7*1*夜间喘息天数%改善7（重度持续哮喘患儿维持雾化吸入2个月）BUD（750g/d）降低72.7%#BDP（800g/d）降低63%肺功能PEFR8（100g Bid 儿童维持治疗）与安慰剂相比PEFR改善率 BUD组高于BDP组#夜

28、间及总体PEFR改善的患者数 BUD组高于BDP组#安全性首过代谢率990%60%-70%儿童骨代谢的抑制作用10（以PIIINP：III型胶原合成血清标志物计，与生长速率相关）低高FDA妊娠安全分级11BC*相对作用强度，参照组为1 # P0.0525快速强效高效安全性必要的亲水性1在体内的抗炎活性更强#4药物颗粒更小#6首过代谢率更高#8，对骨代谢的抑制更小#9糖皮质激素高剂量启动非经典途径2独特肺部酯化作用5雾化输出效能更高#6反复使用无明显蓄积10；与安慰剂相比未显著增加常见不良反应风险1160分钟快速改善哮喘急性发作患儿的症状体征及肺功能3高度肺选择性5：延长药物在肺局部作用时间并降

29、低全身不良反应风险。小颗粒增加药物肺部沉积，是更优临床疗效的前提7。目前FDA批准的唯一妊娠安全分级B类的糖皮质激素121.Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.2.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.4.Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.5.Miller-Larsson A et al. Drug Meta

30、b Dispos 1998;26(7):623-6306.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 7.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211. 8.申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-5119.Birkebaek NH, et al. Arch Dis Child. 1995;73(6):524-710. Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 2

31、39-256.11. Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Sep;83(3)23112. Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79.布地奈德药理特性总结#：与BDP相比26普米克令舒简明处方资料 API【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应

32、经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。 27【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良