第19章_抗心绞痛药-药学

1、第第1919章章 抗心绞痛药抗心绞痛药一、心绞痛含义一、心绞痛含义心绞痛（心绞痛（angina pectoris）是是冠脉供血不足冠脉供血不足，心肌急剧的、，心肌急剧的、暂时的暂时的缺血和缺氧缺血和缺氧所引起的临所引起的临床综合征，是冠状动脉粥样硬床综合征，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见化性心脏病（冠心病）的常见症状症状 。二、临床表现：二、临床表现： 病人胸骨后部或病人胸骨后部或左前胸出现阵发性左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢射至左肩，左上肢及肢端。发作一般及肢端。发作一般持续数分钟，很少持续数分钟，很少超过超过10

2、15min，休，休息或用药物治疗后息或用药物治疗后常可缓解。常可缓解。心绞痛分类心绞痛分类 1 1劳累性心绞痛劳累性心绞痛 冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 斑块形成斑块形成特点特点：劳累、情绪激动或其他使：劳累、情绪激动或其他使心肌需氧量增加心肌需氧量增加的因素诱发。的因素诱发。包括包括：稳定型心绞痛稳定型心绞痛、初发型和恶化型心绞痛、初发型和恶化型心绞痛2 2自发性心绞痛自发性心绞痛 动脉粥样硬化斑块破裂出血形成动脉粥样硬化斑块破裂出血形成, ,不全不全 堵塞性堵塞性血栓伴有发作性血栓伴有发作性冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛特点特点：多发生于安静状态，症状重、时间长。与：多发生于安静状态，症状重

3、、时间长。与心肌需氧量增加无心肌需氧量增加无明显关系，而与冠脉血流量降低有关明显关系，而与冠脉血流量降低有关。包括包括：卧位型、：卧位型、变异型变异型、中间综合征和梗死后心绞痛中间综合征和梗死后心绞痛3 3混合性心绞痛混合性心绞痛 特点：特点：心肌需氧量增加或不增加都可能发生心肌需氧量增加或不增加都可能发生 临床常将初发型、恶化型、自发型心绞痛临床常将初发型、恶化型、自发型心绞痛称为称为不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 主要病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环主要病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环 的小动脉病变。的小动脉病变。冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内冠状动脉横切面，显示一侧管壁明

4、显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。心绞痛病因及病理机制心绞痛病因及病理机制 心心 绞绞 痛痛冠冠脉脉痉痉挛挛心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加冠冠脉脉狭狭窄窄无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组胺、胺、k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢心室壁肌张心室壁肌张力增加力增加冠冠脉脉粥粥样样硬硬化化或或血血栓栓心肌收缩心肌收缩力增加力增加心率加快心率加快心绞痛的病理生理机制心绞痛的病理生理机制冠脉血流量冠脉血流量动、静脉氧分压差动、静脉氧分压差心肌供氧心肌供氧心率、心室壁心率、心室壁张力（心室内压与

5、张力（心室内压与容积）、收缩力容积）、收缩力 心肌耗氧心肌耗氧心肌血氧供需失衡心肌血氧供需失衡五、决定耗氧及供氧的因素五、决定耗氧及供氧的因素 1、决定耗氧的因素、决定耗氧的因素 心室壁肌张力心室壁肌张力（心室内压力与心室容积）（心室内压力与心室容积） 心肌收缩力心肌收缩力 每分钟射血时间（主要是心率）每分钟射血时间（主要是心率） 2、决定供氧的因素、决定供氧的因素 冠状动脉阻力冠状动脉阻力 灌流压灌流压 侧枝循环侧枝循环 心室舒张时间心室舒张时间如何如何解决？解决？1.降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：（1）扩张静脉及动脉血管，降低心脏）扩张静脉及动脉血管，降低心脏前后负荷，减少心脏做功。前后

6、负荷，减少心脏做功。（2）对抗儿茶酚胺类兴奋心血管作用。）对抗儿茶酚胺类兴奋心血管作用。2.增加心肌耗氧量，增加心肌耗氧量，舒张冠脉，解除痉舒张冠脉，解除痉挛或促进侧枝循挛或促进侧枝循 环，环，则则冠脉供血增加冠脉供血增加。3,调血脂、抗冠状动脉粥样硬化调血脂、抗冠状动脉粥样硬化，抑制，抑制血小板聚集和血栓形成。血小板聚集和血栓形成。 六、药物治疗原则六、药物治疗原则 扩张冠状动脉扩张冠状动脉 改善侧枝循环改善侧枝循环 降低室壁张力降低室壁张力 减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 减慢心率减慢心率 七、药物分类七、药物分类 P152 硝酸酯类类：硝酸酯类类： 钙拮抗药钙拮抗药 受体阻断药受体阻断药

7、其他其他增加供氧增加供氧减少耗氧减少耗氧供需平衡供需平衡第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）功能基团：功能基团：-O-NO2 是防治心绞痛最常用的药物是防治心绞痛最常用的药物【药理作用药理作用】 基本作用：松弛平滑肌基本作用：松弛平滑肌 ，尤其是血管平滑肌作用明显，尤其是血管平滑肌作用明显 抗心绞痛药理作用的机制抗心绞痛药理作用的机制 1 1、对心血管系统的作用：、对心血管系统的作用： 扩张静脉、动脉，降低心脏前、后负荷，降低心肌耗扩张静脉、动脉，降低心脏前、后负荷，降低心肌耗氧量氧量扩张静脉血管，回心血量减少，降低前负荷、缩小心室容积；扩张静脉血管，回

8、心血量减少，降低前负荷、缩小心室容积；扩张动脉血管而降低后负荷，降低动脉压。扩张动脉血管而降低后负荷，降低动脉压。（注意：扩张小动脉，（注意：扩张小动脉，使动脉压降低，可反射兴奋交感神经，心率加快，心肌收缩力加强，使耗使动脉压降低，可反射兴奋交感神经，心率加快，心肌收缩力加强，使耗氧量增加）氧量增加）2 2、对冠状血流的影响：、对冠状血流的影响： 改变冠脉血液分布、增加缺血区血液灌注，改变冠脉血液分布、增加缺血区血液灌注，增加缺血区增加缺血区的血液灌注的血液灌注 主动脉主动脉缺血区非缺血区主动脉主动脉缺血区非缺血区给硝酸甘油后给硝酸甘油后心肌局部缺血心肌局部缺血抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制

9、（3）降低心肌耗氧，改善缺血区心肌的血流量。）降低心肌耗氧，改善缺血区心肌的血流量。防防治治心心绞绞痛痛硝硝酸酸甘甘油油静脉扩张静脉扩张冠脉血流重新分配冠脉血流重新分配血血管管心肌供血心肌供血冠脉侧枝循环开放冠脉侧枝循环开放动脉扩张动脉扩张冠脉扩张冠脉扩张回心血量回心血量外周阻力外周阻力冠脉阻力冠脉阻力前负荷前负荷心室容积心室容积后负荷后负荷动脉压动脉压耗氧耗氧2、其他作用、其他作用（1）松弛其他平滑肌：）松弛其他平滑肌：支气管平滑肌、胃支气管平滑肌、胃肠道，胆道平滑肌等肠道，胆道平滑肌等（2）抑制血小板功能：）抑制血小板功能：（3）促进内源性）促进内源性PGI2、降钙素基因等对、降钙素基因等

10、对心肌细胞有直接保护作用的物质释放心肌细胞有直接保护作用的物质释放硝酸甘油抗心绞痛作用硝酸甘油抗心绞痛作用1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量2.增加缺血区血液灌注增加缺血区血液灌注3.抑制血小板功能抑制血小板功能4.保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 【体内过程体内过程】 给药：给药：口服时口服时“首关效应首关效应”明显（生物利用度明显（生物利用度为为8%） 舌下含化可避免舌下含化可避免“首关效应首关效应”的影响（生的影响（生物利用度为物利用度为80%）。含服后）。含服后12分钟起效，持分钟起效，持续续2030分钟。分钟。 硝酸甘油也可经皮肤吸收，用硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘硝酸甘油软膏

11、或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度。可持续较长的有效浓度。 消除：消除： 硝酸甘油在肝内经有机硝酸酯还原酶作硝酸甘油在肝内经有机硝酸酯还原酶作用，生成易水溶的二硝酸或单硝酸盐，最后与用，生成易水溶的二硝酸或单硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出。葡萄糖醛酸结合由肾排出。扩张血管作用的机制扩张血管作用的机制硝酸甘油舒张血管的作用机制硝酸甘油舒张血管的作用机制Ca2+ MLCK- MLCKPSMC舒张舒张prodrug抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NOcGMP依赖的依赖的PKSMC 中鸟苷酸环化酶（中鸟苷酸环化酶（GC）

12、cGMP 硝酸酯类药物硝酸酯类药物 硝酸甘油扩张血管的机制硝酸甘油扩张血管的机制 硝酸酯类药物能在平滑肌细胞和内皮细胞中硝酸酯类药物能在平滑肌细胞和内皮细胞中被生物降解产生被生物降解产生NO，通过，通过NO拟内源性血管内拟内源性血管内皮舒张因子皮舒张因子而起作用。而起作用。 也有人认为，硝酸甘油可与平滑肌细胞膜内也有人认为，硝酸甘油可与平滑肌细胞膜内（SH）结合，形成）结合，形成NO产生作用。产生作用。临床应用临床应用1、心绞痛和急性心肌梗死：、心绞痛和急性心肌梗死： 各型心绞痛，尤其对稳定型心绞痛作用最明显各型心绞痛，尤其对稳定型心绞痛作用最明显 急性心梗急性心梗：减少耗氧量、：减少耗氧量、

13、 缩小梗塞面积缩小梗塞面积2.充血性心力心衰竭：充血性心力心衰竭：降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷3.肺动脉高压：肺动脉高压： 舒展肺动脉血管，降低肺血管阻舒展肺动脉血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。力，改善肺通气。不良反应不良反应1.1.血管舒张所继发不良反应：血管舒张所继发不良反应： 治疗量治疗量：短时面颈部潮红；搏动性头痛；眼内压升高：短时面颈部潮红；搏动性头痛；眼内压升高 大剂量大剂量：体位性低血压及晕厥：体位性低血压及晕厥 剂量过大剂量过大：加重心绞痛发作：加重心绞痛发作2. 2. 高铁血红蛋白症高铁血红蛋白症( (超剂量超剂量) )：3.3.耐受性耐受性 连续用药连续用药：耐受

14、，巯基耗竭：耐受，巯基耗竭 血管扩张血管扩张血管内压力血管内压力 交感神经交感神经 NA释放释放、RAS激活激活 存在交叉耐受存在交叉耐受 硝酸硝酸异山梨酯异山梨酯（isosorbide dinitrate ,消心痛）消心痛） 起效慢起效慢 1545min 维持时间长维持时间长24h 口服心绞痛的预防和心梗后心衰的长期治疗口服心绞痛的预防和心梗后心衰的长期治疗 单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 作用及应用与硝酸异山梨酯相似，无首关效应作用及应用与硝酸异山梨酯相似，无首关效应第三节第三节 钙通道拮抗药钙通道拮抗药抑制钙离子内流抑制钙离子内流松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌负性肌力负性肌力负性频率负性频率

15、 常用药常用药：硝苯地平硝苯地平，维拉帕米维拉帕米，地尔硫卓，地尔硫卓【抗心绞痛作用及机制抗心绞痛作用及机制】 降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；抑制心肌收缩，减慢心率； 扩张外周血管，减轻心脏负荷扩张外周血管，减轻心脏负荷2. 舒张冠脉舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管；：扩张输送血管及小阻力血管； 增加侧枝循环增加侧枝循环3. 保护缺血心肌细胞：保护缺血心肌细胞：细胞坏死与细胞内细胞坏死与细胞内Ca2+ 过量有关，过量有关， 抑制抑制Ca2+ 内流，可保护缺血心肌细胞内流，可保护缺血心肌细胞4. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集: 阻滞阻滞Ca2+内流内流, 降低血小板内

16、降低血小板内Ca2+浓度浓度, 抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。【临床应用临床应用】变异型心绞痛变异型心绞痛疗效最佳：首选疗效最佳：首选稳定型心绞痛稳定型心绞痛急性心梗急性心梗 促进侧枝循环，缩小梗塞面积促进侧枝循环，缩小梗塞面积 与与受体阻断药比较在应用方面有如下优点受体阻断药比较在应用方面有如下优点: : 松驰支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者松驰支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者 有强大的扩张冠张动脉血管的作用，适用于变异性心绞痛（首先）有强大的扩张冠张动脉血管的作用，适用于变异性心绞痛（首先） 较少的诱发心衰，扩张血管同时，反射性的增加了心肌收缩力，抵消较少的诱发心衰，扩张

17、血管同时，反射性的增加了心肌收缩力，抵消了对心脏的抑制作用。了对心脏的抑制作用。 适合有外周血管痉挛性疾病的患者适合有外周血管痉挛性疾病的患者 硝苯地平（心痛定、硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 血管：扩张冠状动脉和外周小动脉作用强，抑制血管痉挛作用强 治疗：治疗稳定性心绞痛和变异型心绞痛，对变异型心绞痛最有效，适合伴有高血压的患者 与受体阻断药和用，疗效相加其特点是口服或舌下给药迅速奏效，作用维持数小时。 血管：扩冠作用较弱 对变异型心绞痛单用疗效较差；多与受体阻断剂和用时，合用后可导致心肌收缩力、传到抑制，要慎重 抑制心肌收缩力、抑制窦房结及房室结传导， 对伴有心衰竭、抑制窦房结及

18、房室结传导阻滞的患者要慎用 维拉帕米（异搏定维拉帕米（异搏定,erapamil,soptin） 地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem） 血管：扩张动脉血管作用强，对周围血管作用弱，降压作用弱 对心肌：抑制心肌收缩力 作用强度介于二者之间 各型心绞痛均可应用 缺点：对伴有心衰、窦房结及房室结传导阻滞的患者禁用。1 1、钙离子通道阻滞药、钙离子通道阻滞药+受体阻滞药受体阻滞药 硝苯地平硝苯地平+ + 受体阻滞药受体阻滞药 协同降低心肌耗氧协同降低心肌耗氧 能抵消各自所产生的不良反应能抵消各自所产生的不良反应 受体阻滞药可消除硝苯地平引起的反射心动过速受体阻滞药可消除硝苯地平引起的反射心动过速 硝

19、苯地平可抵消硝苯地平可抵消受体阻滞药收缩血管作用受体阻滞药收缩血管作用联合用药联合用药2 2、钙离子通道阻滞药、钙离子通道阻滞药+ +硝酸酯类合用硝酸酯类合用合用治疗：严重劳累型心绞痛或变异性心绞痛合用治疗：严重劳累型心绞痛或变异性心绞痛合用的机制：合用的机制：（1 1）硝酸酯类主要降低前负荷）硝酸酯类主要降低前负荷（2 2）钙离子阻滞药可降低后负荷）钙离子阻滞药可降低后负荷二者合用降低心肌耗氧量是相加的，二者合用降低心肌耗氧量是相加的，注意：过度血管扩张及降压注意：过度血管扩张及降压推荐：推荐：硝苯地平硝苯地平+ +硝酸酯类硝酸酯类治疗：劳累性心绞痛伴心衰；病窦房综合征或房室治疗：劳累性心绞

20、痛伴心衰；病窦房综合征或房室结传导障碍者结传导障碍者三、钙离子通道阻滞药三、钙离子通道阻滞药+受体阻滞药受体阻滞药+ +硝酸硝酸酯类合用酯类合用不能控制的劳累性心绞痛不能控制的劳累性心绞痛1 1、二氢吡啶类钙通道阻滞药和硝酸酯类：扩张心外、二氢吡啶类钙通道阻滞药和硝酸酯类：扩张心外 膜血管和冠状动脉膜血管和冠状动脉2 2、二氢吡啶类钙通道阻滞药：降低后负荷、二氢吡啶类钙通道阻滞药：降低后负荷3 3、受体阻滞药减慢心率和心肌收缩力受体阻滞药减慢心率和心肌收缩力第四节第四节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 【抗心绞痛作用抗心绞痛作用】1.1.降低心肌耗氧量：抑制心脏，降低心肌耗氧量：抑制心脏，心率心率, ,心肌收缩力心肌收缩力注意！注意！2.2.改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血 心率心率心舒张期心舒张期 心肌耗氧心肌耗氧非缺血区阻力非缺血区阻力缺血区血流缺血区血流3.3.其他：改善心肌代谢其他：改善心肌代谢 促进组织中氧与血红蛋白分离促进组织中氧与血红蛋白分离心肌组织供氧心肌组织供氧 改善心肌缺血