肝衰竭靶向性支持治疗

1、南 京 市 第 二 医 院东南大学附属第二医院肝衰竭的靶向性综合支持治疗肝衰竭的靶向性综合支持治疗 南南 京京 市市 第第 二二 医医 院院江苏省传染病医院江苏省传染病医院肝衰竭发生机制的肝衰竭发生机制的“三重打击三重打击”假学假学对肝脏衰竭时相与机制的认识对肝脏衰竭时相与机制的认识免疫损伤免疫损伤缺血缺氧缺血缺氧内毒素血症内毒素血症上升前期上升前期上升期上升期终末期（肝移植终末期（肝移植/ /死亡）死亡）平台期平台期缺血缺氧、内毒缺血缺氧、内毒素损伤机制为主素损伤机制为主免疫损伤为主免疫损伤为主免疫损伤加缺血缺氧免疫损伤加缺血缺氧内毒素损伤机制参与内毒素损伤机制参与恢复期恢复期“三重打击三重

2、打击”学说学说合理的营养支持不可缺少合理的营养支持不可缺少肝脏衰竭时相与治疗策略关系肝脏衰竭时相与治疗策略关系肝脏功能衰竭分层治疗策略肝脏功能衰竭分层治疗策略上升前期上升前期 上升期上升期 平台期平台期 恢复期恢复期肝衰竭时相肝衰竭时相抗病毒治疗消除病因消除病因/抗病毒治疗抗病毒治疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗免疫增强治疗免疫增强治疗纠正凝血功能障碍纠正凝血功能障碍/改善微循环改善微循环抗感染抗感染(内毒素血症）内毒素血症）/营养支持治疗营养支持治疗血液净化血液净化/ /人工肝人工肝干细胞移植干细胞移植肝移植肝移植转折点转折点急性反应期感染期3-24w1-2wtimeSeverity肝衰竭靶向性综

3、合支持治疗策略肝衰竭靶向性综合支持治疗策略促进细胞增殖综合支持持续大流量血液滤过控制炎症反应早期肠内营养预防感染肝衰竭集束化治疗策略肝衰竭集束化治疗策略血液净化血液净化/人工肝人工肝改善内环境改善内环境营养支持治疗营养支持治疗促进肝脏修复促进肝脏修复2 组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病肝衰竭患者的肠内营养支持治疗肝衰竭患者的肠内营养支持治疗GAL-3对肝细胞生长的调控作用对肝细胞生长的调控作用危重症支持技术与重型传染病的跨学科整合危重症支持技术与重型传染病的跨学科整合1234集束化治疗的模式初探集束化治疗的模式初探8血液净化血液净化 肝衰竭治

4、疗经久不衰的话题肝衰竭治疗经久不衰的话题补其不足，去其有余n补充血液中缺乏物质n清除血液中有害物质人工肝治疗手段的变革人工肝治疗手段的变革 肝脏支持肝脏支持对蛋白结合对蛋白结合/水溶性毒素进行全面净化水溶性毒素进行全面净化器官支持器官支持非选择性清除细胞因子等炎性介质非选择性清除细胞因子等炎性介质阻断或减轻肝脏继发性损伤阻断或减轻肝脏继发性损伤, 进行进行 MOST治疗模式治疗模式间歇性间歇性 - 延长性延长性, 连续性连续性单一方法单一方法 - 组合式治疗组合式治疗 为终末期肝病争取肝移植等待时间为终末期肝病争取肝移植等待时间清楚中分子物质、蛋白结合毒素，清楚中分子物质、蛋白结合毒素，为肝细

5、胞再生创造良好的内环境为肝细胞再生创造良好的内环境改善肝衰竭患者内环境改善肝衰竭患者内环境清除小分子物质，预防与清除小分子物质，预防与治疗感性脑病治疗感性脑病为肝细胞为肝细胞修复争取修复争取时间创造时间创造条件条件临床价值临床价值血液净化血液净化肝衰竭各类细胞因子的分子量大小肝衰竭各类细胞因子的分子量大小大大 血脂（血脂（LDLLDL、HDLHDL）分分 蛋白蛋白 免疫球蛋白（免疫球蛋白（IgG.M.AIgG.M.A）子子 免疫复合物免疫复合物 白蛋白白蛋白 内毒素内毒素 细胞因子细胞因子 炎症介质炎症介质中中 化学中毒化学中毒分分 胆红素胆红素子子 维生素维生素 尿素氮尿素氮 肌肌 酐酐小小

6、 糖糖 水水分分 电解质电解质(Na(Na、K K、CaCa、Cl)Cl)子子 水份（水份（H H2 2O O）血血透透灌灌流流血血浆浆置置换换双双重重过过滤滤吸吸附附疗疗法法各种血液净化技术清除的物质范围各种血液净化技术清除的物质范围血浆分离滤过透析血浆分离滤过透析血液滤过透析血液滤过透析选择性血浆置换选择性血浆置换白蛋白透析白蛋白透析临床技术特色临床技术特色血液净化血液净化n动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路废血浆废血浆新鲜血浆新鲜血浆根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换血浆置换血浆置换欧美欧美 PE 报道荟萃报道荟萃年代年代国家国家

7、作者作者诊断诊断例数例数PE次次存活率存活率1983德国德国KrummeneALF 并并III/IVHE74例例(57.1%)1985德国德国MarkusFHF74例例(57.1%)1986英国英国FreemanALF 并并 IVHE95例例(55%)1982-99意大利意大利De SilvestroFHF7038441%1990美国美国RivielloALF 并并 HE601995-01美国美国AkdoganFHF3921例例(54%)1995-01美国美国SingerALF492433例例(7.7%)*2001-05土耳其土耳其BektasALF/CLF3111318例例(58.1%)*3

8、2例 LT 存活我国重型肝炎我国重型肝炎 PE 的治愈好转率的治愈好转率早期早期Early phase中期中期Middle phase晚期晚期Late phase平均平均Average199890.9%71.0%20.5%51.55%199984.6%58.7%19.0%42.2%200083.3%50.0%14.0%48.4%200187.5%61.8%17.0%45.6%早早, 中中, 晚分期实际反映病情轻晚分期实际反映病情轻, 中中, 重程度重程度我国我国 PE 状况状况我国浙医大一院李兰娟教授率先开展我国浙医大一院李兰娟教授率先开展97 年报告年报告 45 例例; 99 年年 88 例

9、例2001 年年 PE 治疗分层研究治疗分层研究15 例急重或亚重肝半年存活率为例急重或亚重肝半年存活率为 86.7%220 例慢重肝例慢重肝, 出院存活率为出院存活率为 43.2%江苏省江苏省 PE 治疗对照资料治疗对照资料重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势HRS 对病死率的影响较大对病死率的影响较大 血浆置换治疗的扩展血浆置换治疗的扩展n女性 22岁n甲状腺功能亢进合并戊肝感染n肝功能衰竭n甲亢危象昏迷n治疗措施：原发病治疗n血浆置换联合血液滤过n集束化治疗n恢复正常出

10、院血浆置换血浆置换的缺陷的缺陷清除的局限性清除的局限性分布容积广分布容积广, 生成速率快生成速率快, 弥散性强弥散性强 NH4, Cr 的清除的清除; 水电解质平衡调节水电解质平衡调节枸橼酸血症枸橼酸血症高钠血症高钠血症, 低钙血症及代谢性碱中毒低钙血症及代谢性碱中毒严重抑制严重抑制 AKBR, 影响肝细胞再生影响肝细胞再生透析失衡综合征透析失衡综合征诱发诱发/加剧间质水肿加剧间质水肿, 脑水肿脑水肿, 肺水肿肺水肿血浆置换血浆置换+ +血液滤过透析血液滤过透析并列治疗并列治疗Parallel connection串接治疗串接治疗Series connection序贯治疗序贯治疗Sequent

11、ial treatmentn动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路超滤废液超滤废液滤过液滤过液透析液透析液血液滤过透析血液滤过透析 (CHDF)血液滤过/血液透析滤过n女性 27岁n妊娠26周合并肝衰竭（病毒性）n感性脑病（II）nCHDF持续治疗72清醒n集束化综合治疗n目前康复待出院血浆滤过透析血浆滤过透析 (PDF)n动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路超滤废液超滤废液新鲜血浆新鲜血浆透析液透析液一个蛋白分离器一个蛋白分离器,同时进行同时进行 SPE+CHDF临床技术特色临床技术特色血液净化血液净化Eguchi Yutaka PDF Eguchi Yutaka PDF 的评价的评价 Eguch

12、i - 40W 膜膜 FFP 20 单位单位 (2500 ml), 治疗治疗 时间时间 6小时小时 TBIL 降低降低 47%; TP, ALB 增高增高 减少减少 FFP 的用量的用量 高流量透析高流量透析 (3000 ml/h) 节约节约 FFP 用量用量, 避免避免 PE 的不良反应的不良反应 低血钙低血钙, 高血钠高血钠, 代谢性碱中毒代谢性碱中毒, 失衡综合征失衡综合征 TBIL 降低基本等同于降低基本等同于PE 基本清除水溶性毒素基本清除水溶性毒素蛋白结合毒素变化蛋白结合毒素变化水溶性毒素变化水溶性毒素变化病例病例n 男性 45岁n 药物性肝衰竭n 肝性脑病（II）nCHDF持续治

13、疗n间断PDF治疗n肠内营养支持Blood circuitAlbumin circuitDialysate circuitMARSMARS 治疗流程图治疗流程图血液血液肝细胞肝细胞正常肝细胞的生理解毒示意血浆白蛋白血浆白蛋白结合毒素结合毒素胆酸胆酸生物转化生物转化细胞细胞转运蛋白转运蛋白病例n累计病例143例n总有效率78%n主要针对肝衰竭合并 感染及感染性休克患者45岁男性，肝衰竭合并感染性休克 HR121次/分，BP95/55mmHg（去甲肾0.1ug/kg.min）抗感染基础上持续治疗48h后，循环稳定重复通过白蛋白透析重复通过白蛋白透析 (RPAD)(RPAD)4.5%白蛋白透析液30

14、00 ml治疗6-8 h重复通过白蛋白透析重复通过白蛋白透析 (RPAD)治疗前治疗前治疗后治疗后降低降低 (%)TBIL ( mol/L)46122728817637.622.5TBA ( mol/L)195711215038.030.6NH3 ( mol/L325.8LPS (Eu./ml)1.40.50.20.285.860.0NO ( mol/L)12551834033.621.6TNF (pg/ml)36715821411541.627.3IL-6 (pg/ml)8.91.64.61.048.437.5刘强等, 中山大学附属第五医院血液净化中心空肠造口空肠造

15、口胃造胃造口口鼻肠管鼻肠管肝衰竭营养支持治疗肝衰竭营养支持治疗肝衰竭时能量代谢特点肝衰竭时能量代谢特点123肝衰竭营养代谢紊乱临床表现肝衰竭营养代谢紊乱临床表现结果结果 低血糖、高血糖低血糖、高血糖肝性脑病肝性脑病低钾、低钠血症低钾、低钠血症代谢性酸中毒代谢性酸中毒肠道屏障失衡肠道屏障失衡 血糖波动血糖波动 氨基酸代谢异常氨基酸代谢异常 低脂血症低脂血症 电解质紊乱电解质紊乱酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱营养代谢营养代谢营养支持的目的营养支持的目的能量供应能量供应促进组织修复促进组织修复免疫调理免疫调理鱼油脂肪酸、结构脂肪鱼油脂肪酸、结构脂肪乳、精氨酸等免疫营养乳、精氨酸等免疫营养基本支持基本支持高

16、级支持高级支持满足正常生命活动需求满足正常生命活动需求免疫调理，减少炎症反应，为肝脏免疫调理，减少炎症反应，为肝脏再生创造机会和条件再生创造机会和条件.營養照顧流程營養照顧流程營養照顧流程營養照顧流程三大营养物质应用情况脂肪脂肪碳水化合物碳水化合物微量元素微量元素氨基酸氨基酸胰岛素胰岛素怎么给最合适？怎么给最合适？肝衰竭营养肝衰竭营养 研究现状研究现状肝衰竭营养支持病例肝衰竭营养支持病例n男性男性 22岁岁n肝衰竭合并腹腔感染肝衰竭合并腹腔感染n腹腔胀气明显纳差基腹腔胀气明显纳差基本无法进食本无法进食n早起置鼻胃管，生理早起置鼻胃管，生理盐水肠道刺激盐水肠道刺激n静脉脂肪乳、氨基酸、静脉脂肪乳

17、、氨基酸、10%糖水三合一支持糖水三合一支持n肠鸣音恢复后予以康肠鸣音恢复后予以康全甘肠内营养支持全甘肠内营养支持n一周后腹腔感染控制，一周后腹腔感染控制，全肠内营养支持全肠内营养支持n两周出两周出ICU ，现肝功，现肝功能基本正常出院能基本正常出院临床技术特色临床技术特色肠内营养支持肠内营养支持提供免疫提供免疫营养营养底物，底物，调调控紊控紊乱乱的免疫反的免疫反应应为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率临床技术特色临床技术特色肠内营养支持肠内营养支持重型肝炎重型肝炎肠内营养肠内营养配方的配方的选择选择肠内营养肠内营养口服营养口服营养（ Diet ）管道营养管

18、道营养（ EN ）安全安全性价比好性价比好符合生理符合生理EN的特殊性与重要性n肠道没有营养素直接供给，本身就会发生营养不良n肠道粘膜有多种屏障功能(机械、生物、免疫、化学)n人体最大的免疫器官和最大的细菌库n与延迟营养支持比较，早期肠内营养能明显改善临床结局n“粘膜营养”概念：30%来自动脉血，70%来自肠腔内营养物质肝源性肠功能不全肝源性肠功能不全n中毒性鼓肠概念的延伸中毒性鼓肠概念的延伸n一个新的理念一个新的理念n一个治疗的新策略一个治疗的新策略n减少腹腔感染等并发症减少腹腔感染等并发症经典Wnt 信号通路与肝细胞再生依托课题依托课题n 肝细胞再生不良是重型肝炎死亡的主要原因n从分子生物

19、学层面调控肝细胞再生是重型肝炎治疗的根本措施nGAL-3-调控肝细胞再生的新靶点，是重型肝炎治疗的新方向Galectin-3在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究 Galectin-3半乳糖结合凝集素家族中的一员功能复杂：1. 促进细胞增殖促进细胞增殖 2. 调节细胞粘附调节细胞粘附 3. 调节细胞凋亡调节细胞凋亡 4. 参与免疫调节参与免疫调节 依托课题依托课题肝细胞再生调控肝细胞再生调控 Galectin-3可能参与Wnt信号通路的调节依托课题依托课题肝细胞再生调控肝细胞再生调控Tatsuo S, Yukinori T,1,

20、3 Tomoharu F，et al. Implication of Galectin-3 in Wnt Signaling.Cancer Res 2005; 65(9): 3535-7 GAL-3-调控肝细胞再生的新靶点Galectin-3在肝衰竭病人血浆中表达显著变化研究基础研究基础Galectin-3可能通过调控肝细胞再生影响肝衰竭病人预后研究基础研究基础Galectin-3可作为肝衰竭预后诊断标志物nXXXXXXXnXXXXXXn图片研究基础研究基础GAL-3对肝衰竭预后的预测作用小鼠源galectin-3逆转录病毒表达载体构建n将小鼠Galectin-3克隆至逆转录病毒表达载体pMX

21、s-Puron逆转录病毒载体可将该基因整合进细胞和组织基因组实现体内外的Galectin-3的过表达小鼠总RNART-PCR小鼠Gal-3 cDNA克隆进载体组装病毒研究基础研究基础空白肝细胞空白肝细胞空载病毒转 染肝细胞空载病毒转 染肝细胞过表 达Gal-3过表 达Gal-30246810121416182022Relative expression010203040506070800.81.21.62.02.42.8Relative proliferation rateTime (hour) control hepatocytes hepatocytes transfected with blank vector hepatocytes over-expressing Gal-3 研究基础研究基础图 1过表达Gal-3促进原代肝细胞的增殖 图 2 定量PCR验证慢病毒可成功过表达Gal-3早期肠内营养支持治疗为重型早期肠内营养支持治疗为重型肝炎提供肝细胞再生底物，调肝炎提供肝细胞再生底物，调控肠道功能，预防内源性感染控肠道功能，预防内源性感