中国抗结核药引起肝损伤的现状

1、 概要概要p 肝脏毒性的发病机制肝脏毒性的发病机制p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的高危因素的高危因素p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的临床处理建议的临床处理建议1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243. Reasons why drugs ar

2、e withdrawn from the marketDrug Discov Today 14, 162-167,2009Hepatotoxicity 32%New DrugsPatients 药物警戒定律oHyLaw For drug induced hepatotoxicityo药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤肝脏损伤o血清生化指标表现为用药后血清生化指标表现为用药后 ALT3倍，倍， TBIL2倍倍 ALP正常正常 死亡率是死亡率是5%-50%o药物警戒定律（美国药物警戒定律（美国FDA照此定律监测照此定律监测判定药物肝毒性）判定药物肝毒性）H

3、yman Zimmerman1917-1999Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, No. 9流行病学流行病学 Gastroenterology.2013处方率处方率Gastroenterology.2013结核病分布及危害李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312.陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.肝损伤发生率国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析 概要异烟肼导致肝损伤作用机制示意图传统概念传统概念

4、: 长期长期服用损害肝脏药服用损害肝脏药物导致物导致慢性慢性DILI新概念：停用损害新概念：停用损害肝脏药物后，病程肝脏药物后，病程仍呈慢性化进展仍呈慢性化进展Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):806-15. doi: 10.1038/clpt.2011.58. p 米米x，女，女，25岁岁p 2010/09/18：左肺结核应用对氨基水杨酸钠、硫：左肺结核应用对氨基水杨酸钠、硫酸阿米卡星、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、盐酸莫西酸阿米卡星、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、盐酸莫西沙星抗痨治疗，期间出现恶心、呕吐沙星抗痨治疗，期间出现恶心、呕吐p 2010/09/25：ALT 21

5、2U/L，AST 101U/L，胆红，胆红素正常，考虑为药物性肝损伤，暂停全部抗结核药素正常，考虑为药物性肝损伤，暂停全部抗结核药物，保肝治疗，患者症状减轻，继续应用物，保肝治疗，患者症状减轻，继续应用原方案原方案抗抗结核治疗结核治疗p 2010/10/18：ALT 51U/Lp 2010/11/08：恶心、呕吐、尿黄、眼黄，：恶心、呕吐、尿黄、眼黄，ALT 575U/L，TBIL 487umol/L，DBIL 403umol/L收住收住当地医院当地医院p 2010/11/18：转入我院：转入我院p 2014/05/28：再次因上消化道出血住院，胃镜示：再次因上消化道出血住院，胃镜示食道胃底静

6、脉曲张破裂出血，行胃镜下止血治疗食道胃底静脉曲张破裂出血，行胃镜下止血治疗p 将来？将来？ 概要p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的定义及发生率的定义及发生率p 肝脏毒性的发病机制肝脏毒性的发病机制p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的临床处理建议的临床处理建议DILI 高危因素高危因素概要p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的定义及发生率的定义及发生率p 肝脏毒性的发病机制肝脏毒性的发病机制p 抗结核药所致抗结核药所致DILI的高危因素的高危因素全面评估全身情况，尤其是肝脏功能全面评估全身情况，尤其是肝脏功能NAT1NAT2 gene with Rifator预防抗结核药物所致肝损伤多中心

7、、随机开放预防抗结核药物所致肝损伤多中心、随机开放临床研究临床研究开始开始入组入组完成完成入组入组完成完成观察观察统计统计结题结题12年年11月月13年年5月月13年年10月月14年年6月月568份病例纳入分析，其中试验组份病例纳入分析，其中试验组277例，对照组例，对照组291例例同济大学附属上海肺科医院同济大学附属上海肺科医院 顾瑾等顾瑾等注：如果研究过程中，受试者出现中、重度肝损伤，应及时调整或停止注：如果研究过程中，受试者出现中、重度肝损伤，应及时调整或停止抗结核药物，并积极采取其他药物联合保肝，对症治疗。轻度肝损伤，抗结核药物，并积极采取其他药物联合保肝，对症治疗。轻度肝损伤，研究者应根据患者的具体病情，综合考虑风险研究者应根据患者的具体病情，综合考虑风险/ /利益，决定是否停用引起利益，决定是否停用引起肝损伤的可疑药物，积极保肝治疗。肝损伤的可疑药物，积极保肝治疗。ALTASTAKP试验组对照组 试验组对照组ALTAST 疗效分