FK506作用机理刘志红

1、普乐可复作用机制的临床及实验研究Molecular formula: C44H69NO12H2OHOH3COCH3OHOCH3H2OCH3H3CO OCH3NOOOOH3CHC3OOHCyclophilinCyclophilinCyclophilinCsCsCsCnBCaMCnACnBCaMCnAAntigenNF-AT IL-2productionCa2+Ca2+*FKBPFKBPFKBPPrografPrografPrografCnBCaMCa2+ Ca2+CnA*Molecular mechanism of action of tacrolimusAntigen presenting c

2、ellHelper T cellPeptide +MHC-II classActivatedTCR/CD3B7CD28ZAP70PLCg g1IP3Ca2+CalcineurinActivationNF-AT c/pInhibitionFKBP12TacrolimusDAGPKCRas/GAP?Raf/MEK?MAPKJunFosJunFosNF-AT c/pNF-AT c/pNF-ATCD28RECD28RCIL-2PPP(Nucleus)FK506的免疫抑制作用的免疫抑制作用* *除除IL2之外可以抑制之外可以抑制IL1 ，IL3，IL4， IL6 ，IL7， IL8，IL10 及及IFN

3、-g g的表达。的表达。* *抑制抑制T淋巴细胞淋巴细胞* *抑制细胞毒性抑制细胞毒性T T淋巴细胞淋巴细胞及及“Primed”细胞。细胞。* *抑制抑制性性 辅助辅助T cellRecipient APCDonorAPCShed donor antigensindirectMHC+ peptideSecond signalMHC+ peptideSecond signaldirectTCRFK506抑制急性和慢性排异反应的机制抑制急性和慢性排异反应的机制 Direct rejection Acute rejection Indirect rejection Chronic rejection

4、Naive T cellsPrimed T cells（+）（+）FK506对细胞因子产生的影响对细胞因子产生的影响Afferent PhaseAPCT cell HLATCREfferent PhaseRegulatory PhaseCytokine productionT cell proliferationCTL generationMacrophage activationNK cell activationAlloantibody productionCell cycle arrestT cell apoptosisImmunologicMemoryRejection肾移急性排异肾组

5、织中细胞因子mRNA表达谱的变化Suthanthiran M. Kidney Int,1997;58:S15肾移慢性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化Suthanthiran M. Kidney Int,1997;58:S15Expression of Expression of mRNAs mRNAs of of cytokine cytokine and and cytotoxic cytotoxic factors infactors inallografted allografted hearts under the optimal doses of hearts under t

6、he optimal doses of CyACyA(10mg/Kg) and(10mg/Kg) andFK506(3.2mg/Kg) at day 5 after grafting.Data are shown as percentFK506(3.2mg/Kg) at day 5 after grafting.Data are shown as percentsuppression compared with the suppression compared with the allograft allograft control and meancontrol and mean SEM(n

7、=3)SEM(n=3)Fujimura T,et al.Transplantation Proceeding,1998;30:1023-1026Fujimura T,et al.Transplantation Proceeding,1998;30:1023-10260 02 20 04 40 06 60 08 80 01 10 00 01 12 20 01 14 40 01 16 60 0a al ll lo og gr ra af ft tF FK K5 50 06 6 t tr re ea at tm me en nt tC Cs sA A t tr re ea at tm me en n

8、t t% of SuppressionIFN-g g IL-2 IL-4 IL-10 IL-6 IL-1 TGF- TNF- Granzyme PerforinP0.01PCsAEffect of CyA and FK506 on Hepatocyte DNA SynthesisAddition to the Incubation Medium(MEM+Insulin)NRS 110 15 88 9 71 14 53 5NRS+CyA 92 10 82 10 56 8 57 7NRS+FK506 86 11 83 4 59 9 52 6Vehicle-treated rat serum 130

9、 18 124 10 106 6 82 10CyA-treated rat serum 140 7 167 11* 196 12* 170 11*FK506-treated rat serum 154 16 306 28 + 286 26+ 244 17+% serum 5 10 20 30 (3H)-Thymidine Incorporation (cpm 10-3/mg DNA)* Significantly different from group no . 4(P0.05)+ Significantly different from group no . 4(P0.02) and 5(

10、P0.01) Vehicle No 2,930 650 Vehicle Unilateral nephrectomy 5,012 559* FK506 Unilateral nephrectomy 4,971 702* Vehicle No 13,420 16,216 40% small intestine Vehicle resection 73,711 17,071+ 40% small intestine FK506 resection 78,823 30,973+(3H)- Thymidine Incorporation (cpm/mg DNA)(3H)- Thymidine Inco

11、rporation in kidney and Small Intestine From Normal, Nephrectomized, or Small Intesine-Resected Rats Treated or Nor with FK506Treatment(IM) Surgey* Significantly different from thymidine incorporation in kidneys from non-operated animals(P0.05)+ Significantly different from thymidine incorporation i

12、n the small inntestine from non-operated animals(P0.05)FK506促进肝细胞再生机制促进肝细胞再生机制FK506促进肝细胞再生机制（促进肝细胞再生机制（2）FK506在慢性排异反应中的作用在慢性排异反应中的作用 免疫性因素免疫性因素 HLA配型（配型（DRBA）急性排异（早期，反复发作）急性排异（早期，反复发作）CMV感染感染持续低水平排异反应持续低水平排异反应 非免疫性因素非免疫性因素供肾供肾 （年龄，肾单位）（年龄，肾单位）缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤高血压，高血脂高血压，高血脂肥胖，糖尿病肥胖，糖尿病炎症反应炎症反应内皮细胞受损内皮细

13、胞受损平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖血管腔狭窄、缺血损伤、纤维化血管腔狭窄、缺血损伤、纤维化慢性移植肾功能衰竭慢性移植肾功能衰竭 移植后肾病移植后肾病缺缺 血血 排异反应排异反应药物药物移植物损伤移植物损伤PDGFFGFA细胞外基质聚积细胞外基质聚积 组织纤维化组织纤维化细胞增殖细胞增殖 慢性排异慢性排异慢性移植性肾病慢性移植性肾病内皮细胞损伤内皮细胞损伤凝血凝血高血压高血压TGF-11FK506能抑制供者特异性能抑制供者特异性抗体抗体(DSA)的产生的产生Th0Th0Th2BTh1Mac T cells MacrophagesIL-12IL-4IL-4IL-10IFN-g gAntibody

14、formation抗体介导的排异反应抗体介导的排异反应（Antibody mediated rejection）急性排异反应急性排异反应 细胞介导的排异反应细胞介导的排异反应0 2 6 9 12 moths100 80 60 40 20 0DSA titers(In % of initial value)Pat 1Pat 2Pat 3Pat 4Kinetics of circulating donor-specific antibodies (DSA) in four patients with chronic humoral rejection after the rescue therap

15、y with tacrolimusFK506抑制急性排异反应抑制急性排异反应 * 抑制抑制Naive T淋巴细胞活性淋巴细胞活性, 阻断直接排异反应阻断直接排异反应* 抑制抑制IL-10产生产生* 抑制血管内血栓形成抑制血管内血栓形成* 抑制抗体介导的体液免疫反应抑制抗体介导的体液免疫反应FK506抑制慢性排异反应抑制慢性排异反应 * 抑制抑制Primed T淋巴细胞活性，阻断间接淋巴细胞活性，阻断间接 排异反应排异反应(Indirect rejection)。 * 抑制抑制TGF- 产生产生,减轻间质纤维化和硬减轻间质纤维化和硬 化病变。化病变。* 抑制抗供者特异性抗体抑制抗供者特异性抗体(

16、DSA)的产生，的产生， 保护血管内膜，防止血管硬化的发生保护血管内膜，防止血管硬化的发生。FK506的其它特点的其它特点* FK506具有拟激素样作用，具有拟激素样作用， 减少激素的用量减少激素的用量 。* FK506具有促进肝细胞再生具有促进肝细胞再生 的作用，短期内提升血浆的作用，短期内提升血浆 白蛋白水平。白蛋白水平。FK506的合理用药的合理用药 CsA与与 FK的异同的异同 CsA FK IL2抑制作用抑制作用 防止器官移植急排防止器官移植急排 对对CD4的作用的作用 对对CD8的作用的作用 （naive） (primed) 对对IL10的作用的作用 - 副作用副作用: 多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症高血压、高脂血症 - 肾毒性肾毒性 高血糖高血