心房颤动与心房电重构及其药物干预

1、心房颤动与心房电重构及其心房颤动与心房电重构及其药物干预药物干预 第三军医大学西南医院心内科第三军医大学西南医院心内科 宋治远宋治远 临床研究发现：临床研究发现：部分房颤病人没有明确的心脏器质性改变部分房颤病人没有明确的心脏器质性改变(“(“孤立孤立性房颤性房颤”或或“特发性房颤特发性房颤”）。阵发性房颤随时间推移而发展为持续性房颤或慢性阵发性房颤随时间推移而发展为持续性房颤或慢性房颤。且阵发性房颤的发作时限越长房颤。且阵发性房颤的发作时限越长, , 转成持续性转成持续性房颤的可能性也越大。房颤的可能性也越大。房颤发作时间越长房颤发作时间越长, , 就越难转复就越难转复, ,并难以维持其窦并难

2、以维持其窦性心律。性心律。 所有这些现象似乎表明房颤本身有导致房颤的作用。所有这些现象似乎表明房颤本身有导致房颤的作用。 因而认为，因而认为，房颤是一种自身延续性心律失常房颤是一种自身延续性心律失常。19951995年年Wijffels等首先报告了快速心房起搏诱发等首先报告了快速心房起搏诱发房颤动物模型的研究结果。结果发现，房颤反房颤动物模型的研究结果。结果发现，房颤反复发作或连续心房刺激可导致复发作或连续心房刺激可导致AERPAERP缩短缩短, ,AERPAERP的的生理性频率适应性减弱生理性频率适应性减弱, ,导致房颤发作频率增加导致房颤发作频率增加, ,发作持续时间延长。并提出了心房电重

3、构的概发作持续时间延长。并提出了心房电重构的概念。念。即使没有心脏器质性病变即使没有心脏器质性病变, ,仅房颤引起的心房电仅房颤引起的心房电重构也能使房颤发作并持续。重构也能使房颤发作并持续。 此即为此即为“房颤致房颤房颤致房颤”的理论来源。的理论来源。 1 1心房电重构的概念心房电重构的概念心房电重构心房电重构：是指房颤引起心房肌有效不应期是指房颤引起心房肌有效不应期( (AERP)AERP)缩短、动作电位时程缩短和传导速度缩短、动作电位时程缩短和传导速度( (CV)CV)减慢等心房电生理学特性的改变。减慢等心房电生理学特性的改变。这些电生理改变通过缩短心房内折返环路的波长这些电生理改变通过

4、缩短心房内折返环路的波长( (波长波长= =AERPAERPCV)CV)，使心房内允许存在的折返环数使心房内允许存在的折返环数量增加，从而使房颤的稳定性提高并得以维持。量增加，从而使房颤的稳定性提高并得以维持。心房电重构的产生心房电重构的产生 Wijffels等用山羊进行研究，先以等用山羊进行研究，先以S1-S1400ms周长测周长测定定AERP，然后用自动纤颤发生器诱发并维持房颤然后用自动纤颤发生器诱发并维持房颤,此时心房激动频率达此时心房激动频率达500750次次/分。分。房颤持续房颤持续6小时后终止房颤小时后终止房颤,测定测定AERP发现其开始发现其开始缩短。缩短。房颤持续房颤持续24小

5、时后小时后,发现发现AERP从从127ms缩短至缩短至90ms。若房颤持续时间继续延长若房颤持续时间继续延长,则则AERP将进一步缩短将进一步缩短,但不如前但不如前24小时显著。小时显著。房颤持续房颤持续1周后周后,AERP缩短至极限。缩短至极限。 心房的快速电刺激也会产生心房电重构。心房的快速电刺激也会产生心房电重构。 如：如：Morillo等以等以400次次/分的频率持续刺激狗的分的频率持续刺激狗的心房心房,Wijffels 等以等以300330次次/分的频率持续刺分的频率持续刺激山羊的心房激山羊的心房,均观察到了均观察到了心房电心房电重构现象重构现象。心房电重构的产生与心房的快速激动及持

6、续时心房电重构的产生与心房的快速激动及持续时间有关。间有关。 2.2.心房电重构在房颤发生中的作用心房电重构在房颤发生中的作用 多子波理论：由多子波理论：由JanseJanse提出，认为房颤的发生并维提出，认为房颤的发生并维持是由多个子波共存于心房所致。持是由多个子波共存于心房所致。 每一个子波在播散过程中都可能消失、分裂、或每一个子波在播散过程中都可能消失、分裂、或与邻近的子波融合与邻近的子波融合, ,从而使整个心房的激动与收缩从而使整个心房的激动与收缩处于紊乱状态处于紊乱状态, ,房颤便由此而产生。房颤便由此而产生。 多子波理论认为：多子波理论认为：房颤的维持与子波的数目有关房颤的维持与子

7、波的数目有关（持续性房颤中平均子（持续性房颤中平均子波数不能低于波数不能低于4-64-6个）个），而心房中子波的数目与心房大，而心房中子波的数目与心房大小及子波波长有关小及子波波长有关（波长越长（波长越长, ,子波数越少）子波数越少）。 WienerWiener等将子波波长定义为子波在不应期内播散等将子波波长定义为子波在不应期内播散的距离的距离( (即即: :波长波长= =传导速度传导速度AERP)AERP)。AERPAERP的缩短和的缩短和/ /或传导速度的减慢都能使波长缩短或传导速度的减慢都能使波长缩短, ,从而增加心房内子波数目从而增加心房内子波数目, ,促使房颤的发生与持续。促使房颤的

8、发生与持续。 心房电重构正是起了这样的作用心房电重构正是起了这样的作用。 3 3 心房电重构的发生机制心房电重构的发生机制 3.1 3.1 心房电重构产生的离子机制心房电重构产生的离子机制 房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的重构。重构。目前认为与心房电重构的离子通道主要有：目前认为与心房电重构的离子通道主要有： 短暂外向性钾电流短暂外向性钾电流( (I Itoto) ) L L型型CaCa2+2+通道电流通道电流( (I ICalCal) ) 快钠通道钠离子流快钠通道钠离子流( (I INaNa) ) YueYue等在动物实验中发现等在动物实验中发

9、现, ,对犬进行快速心房起搏对犬进行快速心房起搏(400(400次次/ /分分),),可导致：可导致：短暂外向性钾电流短暂外向性钾电流( (I Itoto) )密度进行性下降密度进行性下降, ,在起搏在起搏7 7天及天及4242天时分别减少了天时分别减少了59%59%和和77%77%。 L L型型CaCa2+2+通道电流通道电流( (I ICalCal) )在起搏在起搏7 7天及天及4242天时分别减天时分别减少了少了52%52%和和69%69%。快钠通道钠离子流快钠通道钠离子流( (I INaNa) )的离子强度随起搏时间延的离子强度随起搏时间延长而逐渐减少。长而逐渐减少。 YueYue等对

10、犬进行快速心房起搏等对犬进行快速心房起搏(400(400次次/ /分分),),下列离子流无改变：下列离子流无改变：内向性整流钾电流内向性整流钾电流( (I Ik1k1) )延迟整流性钾电流延迟整流性钾电流( (I Ik k) )超速延迟整流性钾电流超速延迟整流性钾电流( (I IKarKar) )T T型钙通道电流型钙通道电流( (I ICaTCaT) )钙依赖氯离子流钙依赖氯离子流GaspoGaspo等通过快速起搏犬心房后发现：等通过快速起搏犬心房后发现： 心房心房I INaNa电流密度进行性下降电流密度进行性下降, ,在起搏在起搏7 7天和天和4242天组分天组分别下降了别下降了28%28

11、%和和52%,52%,但其他离子通道特性无改变。但其他离子通道特性无改变。电流密度改变时程与传导速率相平行电流密度改变时程与传导速率相平行, ,说明说明I INaNa电流密电流密度改变引起了持续房颤的传导速度改变。度改变引起了持续房颤的传导速度改变。I INaNa的改变可能与的改变可能与CaCa2+2+浓度有关。浓度有关。CaCa2+2+浓度的上升可引浓度的上升可引起钠通道表达的下调起钠通道表达的下调, ,NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换加剧交换加剧CaCa2+2+进入心脏进入心脏细胞细胞, ,触发触发CaCa2+2+从肌浆网释放从肌浆网释放, ,从而产生钙超载从而产生钙超载, ,I I

12、NaNa电电流密度下降。流密度下降。 BlaauwBlaauw研究发现：研究发现：以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究。使用以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究。使用Na+/H+Na+/H+交换通道阻断剂（交换通道阻断剂（EMD87580EMD87580和和EMD125021EMD125021）进行干预，并与安慰剂对照，结果发现：连续刺激进行干预，并与安慰剂对照，结果发现：连续刺激2424小时后，房颤持续时间分别为小时后，房颤持续时间分别为47473232s s与与56561717s s；连续刺激连续刺激4848小时后，房颤持续时间分别为小时后，房颤持续时间分别为1351356363s s

13、与与1361365252s s（p p 0.80.8）。）。同时发现，同时发现， Na+/H+Na+/H+交换通交换通道阻断剂不能预防及逆转快速心房刺激所致的道阻断剂不能预防及逆转快速心房刺激所致的AERPAERP缩短。缩短。 表明心房电重构的产生与表明心房电重构的产生与Na+/H+Na+/H+交换通道无关。交换通道无关。 （J-Cardiovasc-Electrophysiol. 2004; 15(4): 440-6）心房电重构产生的离子机制心房电重构产生的离子机制尽管对心房电重构的离子机制的研究还存尽管对心房电重构的离子机制的研究还存在许多争议在许多争议, ,但多数学者认为但多数学者认为I

14、 Itoto、I ICalCal及及I INaNa离子通道的重构及电流密度的下调离子通道的重构及电流密度的下调, ,在在心房电重构的发生和维持中发挥了重要的心房电重构的发生和维持中发挥了重要的作用作用。3.2 3.2 心房电重构产生的分子机制心房电重构产生的分子机制房颤心房电重构的主要分子机制是：房颤心房电重构的主要分子机制是：离子通道离子通道mRNAmRNA及蛋白质的表达下调。及蛋白质的表达下调。 心房肌肌浆网心房肌肌浆网CaCa2+2+调控蛋白调控蛋白mRNAmRNA及蛋白质的表及蛋白质的表达下调。达下调。主要研究证据：主要研究证据：YueYue等研究了快速心房起搏房颤模型的分子生物等研究

15、了快速心房起搏房颤模型的分子生物学改变学改变, ,发现动物心房发现动物心房I ICalCal、I INaNa及及I Itoto的的mRNAmRNA浓度浓度下降。下降。在起搏在起搏7天和天和42天的犬中天的犬中,编码编码Ito的的mRNA-KV4、3表达水平与假起搏组比较表达水平与假起搏组比较,分别减少分别减少60%和和74%(P0.01)；ICal-亚单位亦分别减少亚单位亦分别减少57%和和72%(P0.05)和和42%(P 0.05)。 主要研究证据：主要研究证据：YamshtaYamshta等研究了等研究了1212只大鼠快速心房起搏后心房只大鼠快速心房起搏后心房9 9种种电压依赖性钾通道电

16、压依赖性钾通道mRNAmRNA表达水平，发现有表达水平，发现有3 3种基因种基因( (K KV1.5V1.5、K KV4.2V4.2、K KV4.3V4.3) )的的mRNA mRNA 水平出现明显改变，并水平出现明显改变，并随着时间的变化其改变方向各异。随着时间的变化其改变方向各异。K KV1.5V1.5表现为快速起搏后即刻有一过性升高，在其后表现为快速起搏后即刻有一过性升高，在其后0.50.5及及2 2小时呈双峰样升高。小时呈双峰样升高。随着起搏时间延长，随着起搏时间延长，K KV4.2V4.2和和K KV4.3V4.3水平逐渐降低，并水平逐渐降低，并具有频率依赖性。具有频率依赖性。表明高

17、频率心房刺激可以改变电压依赖性钾通道基因表明高频率心房刺激可以改变电压依赖性钾通道基因mRNAmRNA水平，导致心房电重构产生水平，导致心房电重构产生。 主要研究证据：主要研究证据：LaiLai、BrundelBrundel等的研究表明，持续性房颤患者等的研究表明，持续性房颤患者的心房肌肌浆网的心房肌肌浆网CaCa2+2+-ATPase-ATPase的的mRNAmRNA及蛋白质表及蛋白质表达均明显降低达均明显降低, ,而阵发性房颤和房颤持续时间而阵发性房颤和房颤持续时间33个月的患者则无改变。个月的患者则无改变。 上述上述研究结果表明研究结果表明： 持续性房颤时持续性房颤时, ,心房肌细胞心房

18、肌细胞I ICalCal和肌浆网和肌浆网CaCa2+2+调控调控蛋白下调蛋白下调, ,I ICalCal通道通道mRNAmRNA和蛋白质表达下调和蛋白质表达下调, ,引起引起其功能降低其功能降低, ,CaCa2+2+电流减低导致电流减低导致AERPAERP和动作电位时和动作电位时程缩短及动作电位平台消失。程缩短及动作电位平台消失。因此，因此，持续性房颤时心房肌持续性房颤时心房肌CaCa2+2+调控蛋白下调是调控蛋白下调是心房电重构的重要环节心房电重构的重要环节, ,是房颤发生的重要分子是房颤发生的重要分子机制机制。 4.4.心房电重构的药物干预研究心房电重构的药物干预研究4.1 4.1 钙离子

19、拮抗剂钙离子拮抗剂TielemanTieleman等对慢性房颤电复律后的复发情况进行了研等对慢性房颤电复律后的复发情况进行了研究究, ,发现发现57%57%的患者于复律后的患者于复律后1 1个月内复发，复发高个月内复发，复发高峰出现在复律后峰出现在复律后5 5天内。经统计学分析发现，天内。经统计学分析发现，用降用降低细胞内钙浓度的药物与复律后窦性心律的维持低细胞内钙浓度的药物与复律后窦性心律的维持有明显的正相关有明显的正相关。 表明表明细胞内钙超载是心房电重构发生的重要机制细胞内钙超载是心房电重构发生的重要机制，因此不少研究则因此不少研究则用钙拮抗剂进行干预用钙拮抗剂进行干预。 但现有研究显示

20、钙拮抗剂对但现有研究显示钙拮抗剂对AERPAERP的作用尚不一致。的作用尚不一致。BertagliaBertaglia等研究结果：等研究结果：将将2121例拟行电复律的房颤患者随机分为例拟行电复律的房颤患者随机分为3 3组，组，1 1组服组服用胺碘酮，用胺碘酮，2 2组服用胺碘酮美托洛尔，组服用胺碘酮美托洛尔，3 3组服用胺组服用胺碘酮维拉帕米，另取碘酮维拉帕米，另取1313例正常对照。例正常对照。各组均于术后各组均于术后1010分、分、2424小时测定小时测定AERPAERP。 结果表明：维拉帕米能有效防止结果表明：维拉帕米能有效防止AERPAERP缩短，而美托缩短，而美托洛尔则仅能加快洛尔

21、则仅能加快AERPAERP的恢复。的恢复。 （Int-J-Cardiol. 2003; 87：167-72） WoodWood等研究结果：等研究结果：采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分为对采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分为对照组、单纯起搏组、快速起搏维拉帕米组、快速照组、单纯起搏组、快速起搏维拉帕米组、快速起搏钾通道阻滞剂起搏钾通道阻滞剂4-4-APAP组、快速起搏组、快速起搏T T型钙通型钙通道阻滞剂组。道阻滞剂组。结果发现结果发现: :(1)(1)快速心房起搏可致心房肌快速心房起搏可致心房肌APDAPD缩短及缩短及心房传导时间延长；心房传导时间延长；(2)(2)维拉帕米及钾通

22、道阻滞剂维拉帕米及钾通道阻滞剂4-4-APAP可以对抗快速心房起搏引起的可以对抗快速心房起搏引起的APDAPD及及AERPAERP缩短；缩短；但但T T型钙通道阻滞剂则不能型钙通道阻滞剂则不能ADPADP及及AERPAERP的缩短。的缩短。提示提示 L L型钙通道及型钙通道及4-4-APAP敏感的钾通道参与了心房电敏感的钾通道参与了心房电重构的形成。重构的形成。张建成等研究结果：张建成等研究结果：将将69 69 例受试者随机分为对照组、地尔硫卓组、普罗例受试者随机分为对照组、地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组进行研究，结果发现：帕酮组和胺碘酮组进行研究，结果发现：心房快速刺激前心房快速刺激前,

23、,对照组和地尔硫卓组心房各部位对照组和地尔硫卓组心房各部位ERP ERP 无明显改变。无明显改变。心房快速刺激后心房快速刺激后, ,地尔硫卓组心房各部位地尔硫卓组心房各部位ERP ERP 较刺激较刺激前无明显缩短前无明显缩短, ,而对照组等心房各部位而对照组等心房各部位ERP ERP 较刺激前较刺激前均明显缩短。均明显缩短。地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组心房快速刺激后地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组心房快速刺激后房颤发生阵数明显低于对照组。房颤发生阵数明显低于对照组。结论：结论：预先给予地尔硫卓可以阻止心房快速刺激诱发的预先给予地尔硫卓可以阻止心房快速刺激诱发的AERP AERP 缩短和缩短

24、和AERP AERP 频率自适应性削弱。频率自适应性削弱。 中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，20032003，7 7（1 1）：）：4646 临床病例观察研究（刘增长等）：临床病例观察研究（刘增长等）： 将将6262例阵发性房颤患者随机分为硫氮唑酮组例阵发性房颤患者随机分为硫氮唑酮组(31(31例例) )和和对照组对照组(31(31例例) )，随访，随访3 3年年 。结果发现：。结果发现： 硫氮唑酮明显减少房颤年发作次数、持续时间。硫氮唑酮明显减少房颤年发作次数、持续时间。 对照组房颤年发作次数、持续时间逐年增加，年与对照组房颤年发作次数、持续时间逐年增加，年与年之间差异有非常显著性意

25、义。年之间差异有非常显著性意义。 随访期间，对照组有随访期间，对照组有6 6例、而硫氮唑酮组无例、而硫氮唑酮组无1 1例转变例转变为持续性房颤。为持续性房颤。 结果表明结果表明硫氮唑酮可明显减少阵发性房颤发作次数和硫氮唑酮可明显减少阵发性房颤发作次数和持续时间。持续时间。 相反的研究结果：相反的研究结果：目前国外已有研究结果提示，维拉帕米不能防止目前国外已有研究结果提示，维拉帕米不能防止长期快速起搏引起的长期快速起搏引起的AERPAERP缩短及其频率适应性消缩短及其频率适应性消失，它不仅不能减少房颤的易感性，反而使诱发失，它不仅不能减少房颤的易感性，反而使诱发的房颤持续时间延长。的房颤持续时间

26、延长。快速心房激动过程中快速心房激动过程中心房肌细胞内钙超载被认为心房肌细胞内钙超载被认为可能只是短期房颤患者心房电重构的始动因素可能只是短期房颤患者心房电重构的始动因素。4.2 4.2 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统抑制剂醛固酮系统抑制剂近年研究表明，近年研究表明，肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统与心房电重构之间关系密切。与心房电重构之间关系密切。 简要介绍部分研究结果如下：简要介绍部分研究结果如下： NakashimaNakashima研究显示：研究显示：血管紧张素血管紧张素（AngAng）可能参与心房电重构形成可能参与心房电重构形成机制且促

27、进心房电重构。机制且促进心房电重构。快速心房起搏诱导的快速心房起搏诱导的AERPAERP缩短可被缩短可被cadesartancadesartan或或captoprilcaptopril减轻、而被减轻、而被AngAng增加。增加。 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）与血管紧张素与血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARBARB）即是通过阻断即是通过阻断AngAng在体内的在体内的某些生物学效应达到干预心房肌电重构的目的。某些生物学效应达到干预心房肌电重构的目的。 VermesVermes研究结果：研究结果：在左室功能不全研究的分支研究中纳入在左室功能不全研究的分支研

28、究中纳入374374例左室例左室功能不全（功能不全（LVEFLVEF3535）的窦性心律患者，采用随）的窦性心律患者，采用随机双盲试验，治疗组（机双盲试验，治疗组（188188例）服用依那普利例）服用依那普利，对对照组（照组（186186例）服用安慰剂，随访例）服用安慰剂，随访2.92.91.01.0年。年。结果显示：治疗组结果显示：治疗组1010例例(5.4)、对照组对照组45例例(24)发生了发生了1次或次或1次以上的房颤，表明使用依那普次以上的房颤，表明使用依那普利能利能显著降低伴左室功能不全者继发房颤的危险。显著降低伴左室功能不全者继发房颤的危险。 （Circulation; 2003

29、，107(23):2926-2931） LiLi等研究结果：等研究结果：将将2121只小鼠随机分为对照组、地尔硫卓组和络沙坦组。分别于只小鼠随机分为对照组、地尔硫卓组和络沙坦组。分别于快速心房起搏后即刻、快速心房起搏后即刻、0.50.5、1 1、2 2、3 3小时测定小时测定AERPAERP、AERPAERP频率频率适应性指标、适应性指标、AERPAERP离散度以及右房传导时间。结果显示：离散度以及右房传导时间。结果显示：对照组快速心房起搏后对照组快速心房起搏后AERPAERP迅速缩短，而地尔硫卓组和络沙坦迅速缩短，而地尔硫卓组和络沙坦组组AERPAERP则没有明显变化。则没有明显变化。对照组

30、对照组AERPAERP频率适应性受损，地尔硫卓组和络沙坦组快速心房频率适应性受损，地尔硫卓组和络沙坦组快速心房起搏后的起搏后的AERPAERP频率适应性无变化。频率适应性无变化。对照组对照组AERPAERP离散度在快速心房起搏离散度在快速心房起搏2 2、3 3小时后均显著增加小时后均显著增加，而而地尔硫卓组地尔硫卓组AERPAERP离散度仅在起搏离散度仅在起搏3 3小时后显著增加小时后显著增加，但络沙坦但络沙坦组组AERPAERP离散度无变化。离散度无变化。3 3组的右房传导时间在起搏后没有显著差异。组的右房传导时间在起搏后没有显著差异。 结论结论：络沙坦及地尔硫卓均能防止心房电重构，在防止络

31、沙坦及地尔硫卓均能防止心房电重构，在防止AERPAERP离散离散度增加方面络沙坦的作用优于地尔硫卓。度增加方面络沙坦的作用优于地尔硫卓。 Chin-Med-J. 2004; 117(5):643-6.Chin-Med-J. 2004; 117(5):643-6.吴书林等研究结果：吴书林等研究结果：取房颤患者单个分离的心房肌细胞，用膜片嵌技术进行研究，取房颤患者单个分离的心房肌细胞，用膜片嵌技术进行研究，分别观察了窦律组与房颤组心房肌细胞分别观察了窦律组与房颤组心房肌细胞I Itoto、I Icalcal、I INaNa、I Ik1k1等变等变化，并用化，并用ValsartanValsartan

32、进行干预。进行干预。结果发现：心房肌细胞结果发现：心房肌细胞I Itoto、I Icalcal密度降低，超极化状态时密度降低，超极化状态时I Ik1k1密密度增加；度增加； ValsartanValsartan对房颤患者心房肌细胞对房颤患者心房肌细胞I Itoto、I INaNa、I Ik1k1有显有显著抑制作用。著抑制作用。提示：提示： ValsartanValsartan对房颤患者和窦性心律者心房肌细胞对房颤患者和窦性心律者心房肌细胞离子通道作用的差异可能与房颤患者心房肌细胞离离子通道作用的差异可能与房颤患者心房肌细胞离子重构有关，也有可能利于改善房颤患者心房电重子重构有关，也有可能利于改善房颤患者心房电重构。构。 中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，20042004，3232（3 3）：）：197197我们我们将将3838例患者随机分为卡托普利组例患者随机分为卡托普利组(14 (14 例例) )、维拉帕米组、维拉帕米组(12(12例例) )及生理盐水对照组及生理盐水对