临床科研设计与统计学方法(自己的)

1、LYDMMVII2.3 2.3 临床试验分期临床试验分期nPhase 0 Phase 0 微剂量，微剂量，10-1510-15志愿者志愿者nPhase I 20-50 Phase I 20-50 耐受与代谢耐受与代谢nPhase II RCTPhase II RCT，20-300 20-300 疗效与安全性疗效与安全性nIIA IIA 评价需要的剂量评价需要的剂量nIIB IIB 评价某种剂量的功效评价某种剂量的功效nPhase III RCTPhase III RCT，多中心试验，多中心试验 300-3000 300-3000nPhase IV Phase IV 上市后监测试验：药物警戒上市

2、后监测试验：药物警戒2临床试验（clinical trail）定义 以人（主要是患者）为对象的一种前瞻性、干预性研究，用以评价某种或几种干预对人体所产生的效应（有效性和安全性）。 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。 横断面研究横断面研究暴露于暴露于某因素某因素+不患不患病病不暴露于不暴露于某因素某因素+不不患病患病暴露于暴露于某因素某因素+患病患病不暴露于不暴露于某因素某因素+患病患病 .病例对照病例对照研究研究患病，暴患病，暴露于某因露于某因素素患病，不暴患病，不暴露于某因素露于某因素某患某患病人病人群群不患病，暴不患病，暴露于某因素露于某因素不患病，不不患病，不暴露于某因暴露

3、于某因素素 .队列研究队列研究阴阴性性结结局局 阴性阴性结局结局阳性阳性结局结局阳性阳性结局结局 .临床试验临床试验无无效效无效无效有效有效有效有效医医 学学 统统 计计 学（第二版）学（第二版） 李晓松李晓松总体确定适宜纳入试验的对象规定纳入标准和排除标准确定样本含量试验组对照组防止测量性偏倚的措施如避免干扰、沾染采用盲法增强依从性严格控制失访率按随机化原则分配试验对象得出试验结果选择统计分析方法进行统计分析估计并分析混杂性偏倚统计和专业结论临床试验设计 一、基本要素 二、基本原则 三、设计类型 四、统计分析 五、样本含量 六、偏倚控制 三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.受试对象；

4、受试对象；3.实验实验效应效应处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应处理因素(study factor，treatment)例：药剂、手术方法 抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化试试验验对象对象1. 1. 受试对象的标准受试对象的标准 入选标准（入选标准（eligibility criteriaeligibility criteria） 纳入标准（纳入标准（inclusion criteriainclusion criteria） 排除标准（排除标准（exclusion criteriaexclusion criteria） 2

5、. 2. 受试对象的控制受试对象的控制（1 1）一致性）一致性( (同质同质) )：人：人年龄、性别、病年龄、性别、病情、病程等情、病程等（2 2）总体；目标总体；受试对象总体；目标总体；受试对象病例入选标准（例） 从总体中选择具有代表性的类风湿关节炎患者 年龄1865岁；（年龄；性别）（年龄；性别） 确诊为类风湿性关节炎；（诊断）（诊断） 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；（严重程度）（严重程度）病人已签署知情同意书；（知情同意）（知情同意） 入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；（特殊要求）（特殊要求）排除标准（例） 患有器质性消化

6、道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；（特殊要求：疾病类型、严重程度、诊断） 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者（不具有法律能力或法律能力受到限制） 对本品过敏或不耐受者（试验药物禁忌症、过敏） 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；（妊娠或哺乳病人）最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案6.3 退出试验的标准 病情恶化 病人坚持退出试验 严重不良事件 发生其他可能影响病人治疗结果的疾病 服用了该研究禁止的药物 主要研究者认为有理由退出选择评价指

7、标的要点 效应指标要求效应指标要求 准确度(accuracy)或真实性(validity)观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。 常用指标：灵敏度、特异度 精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。 常用指标：Kappa值、一致百分率二、临床实验的基本原则n随机化n对照n重复n盲法n伦理随机化的概念包括随机化的概念包括三三个方个方面的内容：面的内容： 随机抽样随机抽样，是指每个个体都有，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对同等的机会被抽取作为研究对象；象； 随机分组随机分组

8、，即所有的研究对象，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组都有同等的概率被分到试验组或对照组。或对照组。 顺序随机顺序随机，即研究对象进行实，即研究对象进行实验的先后顺序随机化。验的先后顺序随机化。二、临床实验的基本原则n随机化n对照n重复n盲法n伦理 随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。准确度与精密度准确度与精密度 准确度和精密度都好 准确度差、 精密度好 准确度？、精密度差 准确度和精密度都差 二、临床实验的基本原则n随机化n对照n重复n盲法n伦理 分组原则

9、严格的随机化分组 两组的均衡性要好 两组发现病例的方法、标准和措施应一致 研究者对两组的重视程度应一致 随机分组方法 完全随机分组（简单随机） 区组随机分组（分层随机） 协变量-动态随机分组 反应变量-动态随机分组 例如：将例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：个位数字后，排列如下： 分层(stratified)随机化 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等-均衡均衡 分层因素

10、的数量和分级：不宜太多，否则组合太多 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机化-区组随机化不常用的随机化方法-动态随机化(Dynamic randomization) 定义：指在试验的过程中随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。用于样本量不是很大，需要考虑基线和预后因素缺点:分配过程复杂化;产生选择性偏倚二、 临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理 对等除研究因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。 同步对照组与研究试验组设立之后，在整个研究进程中

11、始终处于同一空间和同一时间。 专设任何一个对照组都是为相应的研究试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。二、 临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理 空白空白(blank)(blank)对照对照 安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)对照对照 标准标准(standard)(standard)对照对照 实验实验(experiment)(experiment)对照对照 自身对照自身对照 其它：历史对照、文献对其它：历史对照、文献对照照二、临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理试验性治疗试验性治疗传统

12、治疗传统治疗安慰剂效应安慰剂效应自然转归自然转归二、临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理重复的作用重复的作用避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验本身的重复（重复试验 保证试验结论的可靠性多个研究对象的重复(重复测量) 避免个别误为普遍现象同一研究对象的重复(重复取样) 提高测量精度二、 临床实验的基本原则n随机化n对照n重复n盲法n伦理 减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲33研究设研究设计者计者治疗收治疗收集分析集分析人员人员研究者研究者研究研究对象对象单盲单盲(single blind)双盲双盲(double blind)36三盲三盲(tri

13、ple blind)盲法盲法 (blinding)开放试验开放试验(open trial)不可能实现不可能实现盲法盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育5. 伦理 研究必须具有科学依据科学性原则 公平选择研究对象公正与公益原则 获得社区的知情同意知情同意原则 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。况来确定。v有益无害的原则：

14、流行病学实验研究不应给实验对有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。象造成机体或心理上的伤害。v公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。不应在研究成果等利益方面发生冲突。 研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果性及可获得的结果三、实验设计类型 完全随机设完全随机设计计 配对设计配对设计 配伍组设计配伍组设计 交叉试验设交

15、叉试验设计计 析因试验设析因试验设计计 重复测量重复测量设设计计 完全随机设计完全随机设计不考虑个体差异的影响，仅涉及一个处理因素，但可有两个或多个水平，两个水平时也称为成组设计。 设计方法：将受试对象编号，按预先规定，利用随机排列表、随机数字表或随机函数产生的随机数字将受试对象随机分配到各组中。 各处理组的样本例数可以相等，也可以不等，但相等时检验效率最高。三、实验设计类型 完全随机设完全随机设计计 配对设计配对设计 配伍组设计配伍组设计 交叉试验设交叉试验设计计 析因试验设析因试验设计计 重复测量重复测量设设计计预选对象预选对象实验组实验组对照组对照组随机化随机化受受 试试 者者按按纳纳入

16、入标标准准 -研究对象：将研究对象随机分到各组，或从不同的总体中随机抽取样本进行比较三、实验设计类型 完全随机设完全随机设计计 配对设计配对设计 配伍组设计配伍组设计 交叉试验设交叉试验设计计 析因试验设析因试验设计计 重复测量重复测量设设计计 -优缺点： (1)设计与分析简单,易于实施； (2)只能安排单因素； (3)随机误差相对较大； (4)个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计1.成组设计（一因素两水平）l【例】今测得12名正常人和15名病毒性肝炎患者血清转铁蛋白含量，结果如下：l 正 常 人 265.4 271.5 284.6 291.3 254.8 275

17、.9 281.7 268.6 264.1 273.2 270.8 260.5l 病毒性肝炎患者 235.9 215.4 251.8 224.7 228.3 231.1 253.0 218.8 233.8 230.9 240.7 221.7 256.9 260.7 224.4l 问：患者和健康人的转铁蛋白之间的差别是否有统计学意义?2.2.单因素单因素K K水平设计（水平设计（K3K3）l【例】研究单味中药对小白鼠细胞免疫机研究单味中药对小白鼠细胞免疫机能的影响，把能的影响，把4040只小白鼠随机分为四组，只小白鼠随机分为四组，每组每组1010只，雌雄各半，用药只，雌雄各半，用药15d15d后，

18、进行后，进行E-E-玫瑰结形成率测定，结果如下：玫瑰结形成率测定，结果如下：l 对照组对照组 14 10 12 16 13 14 12 10 13 9l 党参组党参组 21 24 18 17 22 19 18 23 20 18l 黄芪组黄芪组 24 20 22 18 17 21 18 22 19 23l 淫羊藿组淫羊藿组 35 27 33 29 31 40 35 30 28 36l 试分析各组均数之间的差别有无统计学意试分析各组均数之间的差别有无统计学意义义? ? 若若P0.05P 6 0 ， 故故 可可 采采 用用 正正 态态 近近 似似 的的 方方 法法 按按 公公 式式 ( 3 - 8

19、) 计计 算算 可可 信信 区区 间间 。 今今 X= 3 .6 4 、S= 1 .2 0 、n= 2 0 0 、XS= 0 .0 8 4 9 ， 取取 双双 尾尾0 .0 5 得得0 .0 5 / 21 .9 6u。 3 .6 41 .9 60 .0 8 4 9( 3 .4 7 , 3 .8 1 ) ( m m o l/L ) 四、统计分析1. 统计描述 计量资料 计数资料 等级资料2 概率分布连续型随机变量离散型随机变量3 参数估计4 假设检验四、统计分析1. 统计描述 计量资料 计数资料 等级资料2 概率分布连续型随机变量离散型随机变量3 参数估计4 假设检验 假设检验采用反证法思想，根

20、据“小概率事件在一次实验中一般不会发生”的原理，用一次实验（观察）结果发生的概率决定是否拒绝原假设。步骤：1.建立假设，写出H0、H1；2.确定检验水准；3.计算检验统计量，确定P值并得出结论假设检验两类错误四、统计分析1. 统计描述 计量资料 计数资料 等级资料2 概率分布连续型随机变量离散型随机变量3 参数估计4 假设检验医医 学学 统统 计计 学（第二版）学（第二版） 李晓松李晓松 统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量 比较组间所感兴趣结局的差异：例如比较两种药物的治疗效果是否有差异，宜采用优势检验（如

21、t检验、u检验、方差分析等）。 若需要判断两种药物的治疗效果是否相同，或所研究的药物的效果不比对照药物差：采用非劣势检验或等效检验（equivalence test）。 若研究目的是要分析变量之间的相互关系：采用相关与回归分析。 研究事件（如疾病）与危险因素的关联：计算危险度（OR、RR、AR等）。统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量 对对完全随机设计完全随机设计的数据：的数据：统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量对对配对或

22、配伍设计配对或配伍设计的数据：的数据：统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量 不同类型的资料采用不同的统计分析方法计量资料的统计分析方法:t检验、u检验、方差分析、相关与回归分析 计数（人时、纯计数）资料的统计分析方法: 2检验、秩和检验、二项分布和Poission 分布、相关与回归分析 等级资料的统计分析方法：秩和检验 统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量 t检验和方差分析属参数检验方法，对数据要求较高，通常要求数据服从正态

23、分布和方差齐性。 如果服从该条件或经变量变换后服从条件，则采用参数检验方法，否则采用秩和检验这类非参数检验方法。统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量单组问题(样本与与已知总体参数比较)两组问题多组(3组或以上)比较注意，多组比较在差别有统计学意义时，需再进行两两比较。统计方法的选择 研究目的研究目的 设计类型设计类型 资料类型资料类型 数据特征数据特征 对比组数对比组数 样本含量样本含量医医 学学 统统 计计 学（第二版）学（第二版） 李晓松李晓松F 在实际工作中，遇到的实际问题可能并非在实际工作中，遇到的实

24、际问题可能并非如此简单，须结合专业问题和所要分析的如此简单，须结合专业问题和所要分析的具体内容加以综合考虑和仔细判断，有时具体内容加以综合考虑和仔细判断，有时需对各种统计方法加以综合运用。需对各种统计方法加以综合运用。 医医 学学 统统 计计 学（第二版）学（第二版） 李晓松李晓松2表表1 单变量资料差异比较的分析方法小结单变量资料差异比较的分析方法小结tRC22RR2医医 学学 统统 计计 学（第二版）学（第二版） 李晓松李晓松表表2 双变量双变量(多变量多变量)资料的关联性分析方法小结资料的关联性分析方法小结R C决定样本含量需考虑的因素决定样本含量需考虑的因素 设计方法：两组、多组，单因

25、数、多因素？设计方法：两组、多组，单因数、多因素？ 数据的种类：计量、等级、计数？数据的种类：计量、等级、计数？ 假设检验的第假设检验的第I类错误的概率类错误的概率 ； 假设检验的第假设检验的第II类错误的概率类错误的概率 ； 个体的变异标准差个体的变异标准差 总体均数总体均数 或总体发生率或总体发生率 ； 处理组之间的差别处理组之间的差别 ； 指标间的相关程度指标间的相关程度 各数例数的分配：各数例数的分配：1:1、1:2、1:3 研究的质量研究的质量 数据的种类：计量等级计数 假设检验的第I类错误的概率：小、n大； 假设检验的第II类错误的概率：小、n大； 个体的变异标准差：小、n小 处理

26、组之间的差别：小、n大： 指标间的相关程度：相关大、n小 各数例数的分配：均衡、n小常见的样本量估计方法常见的样本量估计方法 样本均数与总体均数比较样本均数与总体均数比较(或配对样或配对样本均数的比较本均数的比较) 两组样本均数的比较两组样本均数的比较 多个样本均数的比较多个样本均数的比较 样本率与总体率的比较样本率与总体率的比较 两组样本率的比较两组样本率的比较 多个样本率的比较多个样本率的比较样本均数与总体均数比较样本均数与总体均数比较（或配对样本均数的比较）（或配对样本均数的比较）2()/zzn 两组样本均数比较两组样本均数比较212()2uunn 多个样本均数的比较多个样本均数的比较1

27、1k222(/ )/() /(1)iinSkXXk2样本率与总体率的比较样本率与总体率的比较200(1)()zzn两组样本率的比较两组样本率的比较21122(1)(1)()zzn多个样本率的比较多个样本率的比较122maxmin2 /(2sin2sin)nPPv意义意义 设计的重要任务之一是控制偏倚和误差，显示研究因素的作用。v误差误差 指实测值与真值之差随机误差随机误差 由于各种偶然因素引起，对同一由于各种偶然因素引起，对同一对象反复测量，每次测量结果仍会出现一些对象反复测量，每次测量结果仍会出现一些变化，这种误差称为随机测量误差。不可避变化，这种误差称为随机测量误差。不可避免，有一定规律，常服从正态分布，统计方免，有一定规律，常服从正态分布，统计方法可进行估计和推断。法可进行估计和推断。非系统误差非系统误差 由于失误造成的误差由于失误造成的误差系统误差系统误差 由于试验过程中标准试剂未配由于试验过程中标准试剂未配好、仪器未校正好或由于疗效标准掌握好、仪器未校正好或由于疗效标准掌握偏紧或偏松、研究偏紧或偏松、研究对象未选择好等原因，对象未选择好等原因，使得试验结果与真值间出现倾向性地偏使得试验结果与真值间出现倾向性地偏大或偏小，这种误差称为系