阿帕替尼在晚期肺癌中的应用

1、阿帕替尼阿帕替尼在非小细胞肺癌中的在非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗探索抗血管生成治疗探索内 容二、阿帕替尼临床研究进展一、研究背景三、阿帕替尼治疗晚期肺癌期四、阿帕替尼临床实践分享研 究 背 景3血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Cl

2、in Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR2VEGF/VEGFR2是血管生成的重要通路是血管生成的重要通路lVEGFR2

3、在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿

4、瘤细胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 与传统治疗相比，通过多项作用从而与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统13抑制新生血管生长13,8持续提高缓解率持续控制肿瘤生长减少胸水和渗出液抗通透性现存血管系统11131. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28

5、. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lance

6、t 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-77

7、89. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Res

8、pirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2

9、6. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cel

10、l 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.抗抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR的主要药物概览的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，

11、阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）血管靶向药治疗非小细胞肺癌血管靶向药治疗非小细胞肺癌药物获批时间人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗Oct, 2006一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+紫杉醇总生存期 (OS)PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92);

12、p = 0.003尼达尼布Sep, 2014二线肺腺癌尼达尼布+多西他赛vs. 多西他赛无进展生存期 (PFS)PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 HR 0.79 (95% CI 0.680.92); p10 M阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制14激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-22909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-阿帕替尼对阿帕替尼对EGFREGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性

13、野生型肺癌的抗肿瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤02468101214161802468101214时间（天）相对肿瘤体积（RTV）对照YN968D1 100mg/kgYN968D1 200mg/kgAMG706 100mg/kgAMG706 200mg/kg人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼 200 mg/kg 阿帕替尼 200 mg/kgl阿帕替尼体内抗肿瘤作用强 注：A549、NCI-H441为EGFR野生型肺腺癌细胞15p阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制）p体外细胞毒性低，预示临床中

14、骨髓抑制作用可能较低p体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著p通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用小小 结结16阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍17期临床研究p 临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究p 期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征 实体瘤患者 单次给药 多次给药 进食影响 健康受试者 单次给药 代谢、排泄18期耐受性研究期耐受性研究MTD未出现未出现DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手

15、足综合征例；手足综合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3l晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；l主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.起始剂量起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第例患者服药后第10天即进展而出组，天即进展而出组，故增入故增入1例。例。19甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌肺癌IIII期临床研究期临床研究20试验设计试验设计 采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计 （EGFR-TKI、化疗）二线或二

16、线以上治疗失败 具有可测量的病灶 ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD(N=45)l主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等随机阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究21IIII期试验的疗效数据期试验的疗效数据l期试验的无进展生存期mPFS（月）(FAS)HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001mPFS (月） 95% CI阿帕替

17、尼4.73.9-6.3安慰剂对照1.91.7-2.0药物试验名称靶点试验设计客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)无进展生存期(PFS)阿帕替尼VEGFR-2 IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机:阿帕替尼 ( n= 91); 安慰剂 (n= 45)主要终点: PFS阿帕替尼 : 12.2%安慰剂：0阿帕替尼: 61.1%安慰剂: 22.2%阿帕替尼：4.7 月安慰剂：1.9月;HR: 0.28；p 0.001索拉菲尼; MISSIONVEGFR-2 -3, PDGFR-, c-kit,Raf and flt-3IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机: 索拉菲尼 ( n= 35

18、0); 安慰剂 (n= 353)主要终点: OS索拉菲尼: 4.9% 安慰剂: 0.9%; 索拉菲尼: 47% 安慰剂: 25%索拉菲尼: 2.8 月安慰剂: 1.4 月；HR 0.61; p= 0.0001与安慰剂对照组对比，试验组的中位PFS延长了2.8个月.22阿帕替尼疗效优于其他TKI，可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI 组别发生率(%)不良事件（所有级别）试验组86.8 对照组68.9 、度不良事件试验组19.8 对照组4.4 严重不良事件试验组17.6 对照组2.2 肺癌期临床试验不良事件发生情况阿帕替尼帕唑帕尼舒尼替尼阿西替尼索拉菲尼剂量下调25.

19、6%44.0%51.0%31.0%52.0%因不良事件退出6.7%24.0%20.0%4.0%8.0%II期试验期间的剂量调整情况期试验期间发生的不良事件期试验期间发生的不良事件23高血压蛋白尿试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别3级所有级别3级阿帕替尼 肺癌期VEGFR-246% vs.8.9%4.4% vs.051% vs.22% 2.2% vs.2.2%舒尼替尼VEGF-13, PDGFR- /, and RET34% vs. 4.0%13% vs. 1%阿西替尼VEGFR-13, PDGFR-, c-kit, and flt-340%16%11%3.0%索拉菲尼 VEGFR-2

20、 3, PDGFR-, c-kit, Raf and flt-329%11%7.0%2.0%尼达尼布; LUME-Lung 1VEGF-13, PDGF- /and FGFR-133.5% vs. 0.9%0.6% vs. 0.3%范德替尼；ZEPHYRVEGFR-1 and -2, RET and EGFR26% vs. 3.0%5.0% vs. 0Bevacizumab; AVAiLVEGF31% vs. 7.6%9.0% vs. 2.0% 3.1% vs.0Ramucirumab; REVELVEGFR-211% vs. 5.0%6% vs. 2%3% vs. 1%1% vs. 0与同类

21、药不良反应的对比分析与同类药不良反应的对比分析l 阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，高血压、蛋白尿发生较安慰剂显著升高24中性粒细胞减少血小板减少转氨酶升高试验组vs.对照组试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别3级所有级别3级所有级别3级阿帕替尼 肺癌期8.8% vs. 2.2%0 vs. 021% vs. 2.2%1.1% vs. 020% vs. 2.2%1.1% vs. 0舒尼替尼36% vs. 7.3%4.6% vs. 0.7%39% vs.8.0% 2.4% vs. 0.6%40% vs.33%1.4% vs.1.3%阿西替尼33%3.0%15% 1%22% 9月选择二线化疗进展

22、的EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌病人以OS为主要临床终点29试验目的试验目的观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性3031主要疗效指标： 总生存期 OS；次要疗效指标： 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR； 缓解持续时间 DOR; 疾病控制率 DCR； 生活质量评分 QoL； 探索性分子标志物有效性评价有效性评价安全性评价安全性评价32不良事件 开始治疗至疗后30天内 NCI-CTC AE 4.0严重不良事件 开始治疗至疗后30天内 记录：症状描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施、最终结果和转归试验设计试验设计 随

23、机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验 组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国46家单位 主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0 -1肝肾、心功能正常疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mg qd（28天为1周期） (n=278)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层：年龄、性别含铂类化疗疗效(n=417)2:1 RANDOMIZATION33III期临床试验进行状况期临床试验进行状况 入组情况：201/417 常见不良反应，蛋白尿，

24、手足皮肤反应，高血压等，与其他抗血管生成药物类似 可耐受，可预期，可控制34总结总结 阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2，对多种实体瘤有疗效 阿帕替尼II期肺癌临床试验阳性，安全性较好 阿帕替尼III期临床试验正在积极开展，可能成为国内第一个有肺癌适应症的抗血管生成小分子TKI阿帕替尼临床实践分享阿帕替尼临床实践分享 患者，女性，41岁，2013.2.19因“咳嗽1个月”就诊，无吸烟史，无家族史 既往史：20年前有“硬皮病”史 胸部CT检查：右下肺斑块影 2013.2.21行气管镜（-）肺穿刺（-） 肺扫描：右下肺异常放射性浓聚影，考虑良性病变 肿瘤标志物CEA, CA99，CY211，SCC

25、阴性 予头孢类抗炎治疗2周，患者自觉症状无好转 2013.4.12复查胸CT见右下肺斑块影增多变实2013.2.202013.4.19病史病史 2013.4.17CT引导下经皮肺穿术，术后病理示：异型细胞，疑粘液腺癌 2013.4.26全麻下行右下肺切除术 术后诊断：右肺粘液腺癌pT3N0M0-IIb期 术后于2013.5.29、2013.6.25、2013.7.24、2013.8.21予TP-T4（多西他赛120mg d1+顺铂60mg d1-2）方案术后辅助化疗2013.5.28术后1月术后治疗经过术后治疗经过 于2013.11.15复查胸部CT提示出现两肺多发新病灶，于2013.11.20CT引导下行经皮肺穿术，术后病理示：异型，倾向腺癌 诊断：右肺腺癌T4N2M1a-IV期（对肺） ECOG:1分，EGFR(-)ALK（-） 辅助化疗duration6months，PFS：10.2months 三线化疗：于2014.10.15、2