医学免疫学6细胞因子

1、医学免疫学医学免疫学Medical Immunology微生物学与免疫学教研室微生物学与免疫学教研室授课教师授课教师 王香江王香江 第六章第六章 细胞因子细胞因子 （cytokinecytokine，CKCK） 第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类 第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体 第四节第四节 细胞因子的免疫学功能细胞因子的免疫学功能 第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）是因免疫原、丝裂）是因免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫

2、细胞），原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞），由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。或多肽的统称。 CKCK为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。化等功能。 细胞因子概述细胞因子概述二、命名二、命名 单核因子：单核吞噬细胞产生单核因子：单核吞噬细胞产生 淋巴因子：淋巴细胞产生淋巴因子：淋巴细胞产生 集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞

3、分化成熟 第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 一、细胞因子的基本特征：一、细胞因子的基本特征： 1. 1. 小分子（小分子（8-30kD8-30kD）蛋白质；）蛋白质；2.2.可溶性；可溶性；3.3.高效性，在极低高效性，在极低的浓度下即有生物学活性；的浓度下即有生物学活性；4.4.通过结合细胞表面相应受体发挥生通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应；物学效应；5.5.可诱导产生；可诱导产生；6.6.半衰期短；半衰期短；7.7.效应范围小，绝大多效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用数为近距离发挥作用 二、细胞因子的作用方式：二、细胞因子的作用方式：自分泌、旁分泌或内分泌自分泌、

4、旁分泌或内分泌 IL-2T细胞细胞自分泌自分泌细胞因子的靶细胞细胞因子的靶细胞也是其产生细胞也是其产生细胞IL-12T细胞细胞DC旁分泌旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细胞非细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一细胞，而是邻近细胞同一细胞，而是邻近细胞TNF-Mo/M远处靶细胞远处靶细胞内分泌内分泌高浓度细胞因子作用于高浓度细胞因子作用于远处的靶细胞远处的靶细胞第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点三、细胞因子的功能特点三、细胞因子的功能特点l 多效性多效性 一种一种CKCK可对多种靶细胞发挥作用可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应产生多种不同的生物学效应l 重叠性重叠性 不

5、同细胞因子可作用于同一靶细不同细胞因子可作用于同一靶细 胞产生相同或相似的生物学效应胞产生相同或相似的生物学效应l 拮抗性拮抗性 一种一种CKCK抑制其他抑制其他CKCK的功能的功能l 协同性协同性 一种一种CKCK增强其他增强其他CKCK的功能的功能l 网络性网络性IL-4IL-4ThTh细胞细胞肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞B B细胞细胞细细胞胞因因子子的的多多效效性性B B细胞细胞细细胞胞因因子子的的协协同同性性IL-4IL-4IL-5IL-5+ +更有效更有效地诱导地诱导IgEIgE类别转换类别转换B B细胞细胞细细胞胞因因子子的的拮拮抗抗性性IL-4IL-4INF-INF-INF-

6、INF-能阻断能阻断IL-4IL-4诱导的诱导的IgEIgE类别转换类别转换细胞因子的多源性与多向性细胞因子的多源性与多向性 IL-2 IL-2 IFN-IFN- TNF-TNF- T T细胞细胞IFN-IFN- T T细胞细胞NKNK细胞细胞细胞因子的网络性细胞因子的网络性第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类白细胞介素白细胞介素interleukininterleukin，ILIL干扰素干扰素interferoninterferon，IFNIFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNF集落刺激因子集落刺激

7、因子colony- stimulating factorcolony- stimulating factor，CSFCSF趋化因子趋化因子chemokinechemokine生长因子生长因子growth factorgrowth factor，GFGF根据结构和功能，细胞因子分根据结构和功能，细胞因子分6 6类：类：第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukininterleukin，ILIL） 原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的CKCK，现通指一，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间有重要调节

8、作用的类结构与功能已基本明确，在细胞间有重要调节作用的CK CK 。 如：单核巨噬细胞如：单核巨噬细胞 IL-1 IL-1 TH1 TH1细胞细胞 IL-2 IL-2 TH2 TH2细胞细胞 IL-4IL-4、5 5、6 6 目前已知目前已知ILIL有有 IL1IL1IL-38IL-38。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukininterleukin，ILIL） 名名 称称产生细胞产生细胞效效 应应淋巴细胞活化因子淋巴细胞活化因子(LAF(LAF）IL-1IL-1单核巨噬细胞，树突状细单核巨噬细胞，树突状细胞纤维母细胞内皮细胞胞纤维母细胞

9、内皮细胞T T和和B B细胞增殖和分化细胞增殖和分化, ,刺刺激造血细胞激造血细胞, ,参予炎症反参予炎症反应应T T细胞生长因子细胞生长因子 IL-2IL-2活化的活化的T T细胞细胞T T和和B B增殖分化，增强增殖分化，增强NKNK细细胞，单核细胞杀伤活性胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子多集落刺激因子(multi-CSF(multi-CSF）IL-3IL-3活化的活化的T T细胞细胞多能造血干细胞增殖，促多能造血干细胞增殖，促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化粒细胞增殖与分化第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类二、集落刺激因子二、集落刺激因子 (colo

10、ny- stimulating factor(colony- stimulating factor，CSF)CSF) 概念：概念：指能够刺激多能造血指能够刺激多能造血干干细胞和不同发育分化阶细胞和不同发育分化阶 段的造血段的造血祖祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。细胞增殖、分化的细胞因子的统称。 包括：包括：SCFSCF、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、 M-CSFM-CSF、EPOEPO、 TPOTPO、IL-3IL-3（multi-CSFmulti-CSF）等。）等。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类三、干扰素家族三、干扰素家族 （interferon, IFNin

11、terferon, IFN）名称名称类型类型主要产生细胞主要产生细胞功能功能IFN-IFN-型干扰素型干扰素 浆细胞样树突状细浆细胞样树突状细 胞，淋巴细胞，单胞，淋巴细胞，单 核核- -巨噬细胞巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进抗病毒，免疫调节，促进MHC MHC 类和类和类分子的表达类分子的表达IFN-IFN-型干扰素型干扰素 成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，抗肿瘤，免疫调节，促抗病毒，抗肿瘤，免疫调节，促进进MHCMHC和和类分子的表达类分子的表达IFN-IFN- 型干扰素型干扰素活化活化T T细胞、细胞、NKNK细胞细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHCMHC分子表达和

12、抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2Th2细胞分化，促进细胞分化，促进Th1Th1细胞分化细胞分化 是作用于细胞后产生的一种具有是作用于细胞后产生的一种具有抗病毒、免疫抗病毒、免疫调节、抗肿瘤调节、抗肿瘤等多功能糖蛋白。等多功能糖蛋白。 干扰素抗病毒作用干扰素抗病毒作用第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类四、肿瘤坏死因子四、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor(tumor necrosis factor，TNF)TNF) 根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-TNF-、 TNF-TNF-（一）（一）TNF-TNF-：细胞来源：活化的单核巨

13、噬细胞（主细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主 要）；要）；T T细胞、细胞、NKNK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。（二）（二）TNF-TNF- 又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT）与）与TNF-TNF-的氨的氨基酸序列为基酸序列为28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的细胞来源：激活的T T细胞。细胞。 TNFTNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细 胞凋亡。胞凋亡。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemok

14、ineschemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CC1.CC亚家族：亚家族：MCP-1MCP-1，对单核细胞、，对单核细胞、T T细胞、细胞、DCDC等有趋化激等有趋化激 活作用。活作用。2.CXC2.CXC亚家族：亚家族：IL-8IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。3.C3.C亚家族：亚家族： LymphotactinLymphotactin，对

15、，对T T细胞、细胞、NKNK细胞、细胞、DCDC等有趋等有趋 化作用。化作用。4.CX3C4.CX3C亚家族：亚家族：FanctalkineFanctalkine，对单核细胞、，对单核细胞、T T细胞、有趋化细胞、有趋化 作用。作用。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类六、其他细胞因子六、其他细胞因子（一）包括（一）包括 TGF-(transforming growth factor-TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子，转化生长因子

16、- - ) 2.EGF(epithelial growth factor2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子，表皮生长因子) )；3.FGF(fibroblast growth factor3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子，成纤维细胞生长因子) )；4.NGF(nerve growth factor4.NGF(nerve growth factor， 神经生长因子神经生长因子) )；5.PDGF(platelet-derived growth factor5.PDGF(platelet-derived gro

17、wth factor，血小板源性生长因子，血小板源性生长因子) )；6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细，血管内皮细胞生长因子胞生长因子) )等。等。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类六、其他细胞因子六、其他细胞因子( (二二)TGF-)TGF- （TGF-TGF- 1 1、 TGF-TGF- 2 2和和TGF-TGF- 3 3） 1.1.细胞来源：细胞来源：T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。

18、 2.2.生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生； (2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T T细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细胞活化和IL-2IL-2的的LAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用； (4)(4)抑制抑制MM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生； (5)(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；但促

19、成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6)(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF- ，可逃避免疫应答。，可逃避免疫应答。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白） 膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区） 细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物学作用。学作用。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体（一）细胞因子受体分类（一）细胞因子受体分类- -根据膜外区结构特征分根据膜外区结构特征分5 5

20、类类1.1.类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族( (造血因子受体家族造血因子受体家族) ) （1 1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（半胱氨酸残基（C C），其羧基端存在），其羧基端存在 Trp-Ser-X-Trp-SerTrp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWSWSXWS，X X代表代表 任一氨基酸）残基序列。任一氨基酸）残基序列。（2 2）成员包括）成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、 IL-6 IL-6 、IL-7IL-7、IL-9IL-9、 IL-11IL-11、IL-

21、13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族( (干扰素受体家族干扰素受体家族) )（1 1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守 半胱氨酸残基。半胱氨酸残基。（2 2）成员包括：）成员包括：I I 型、型、IIII型型IFNIFN的受体的受体 。3.3.肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族 （1 1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2 2）成员包括：）成员包

22、括：TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白及蛋白及CD40CD40分分 子。子。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体4.4.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(IgSF)(IgSF) (1) (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) (2) 成员包括：成员包括：IL-1IL-1、IL-6IL-6、M-CSFM-CSF、SCFSCF的受体。的受体。第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体5.5.趋化因子家族受体趋化因子家族受体(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族) ) （1 1）结构特点：含有）结构特点：含有7

23、7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 ( ( - -螺旋结构螺旋结构) )，胞质，胞质 区与区与G G蛋白蛋白( (结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白) )结合，将信号转导结合，将信号转导 入细胞内部。入细胞内部。 （2 2）成员包括：）成员包括： CXCR - CXCR - 结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如IL- 8IL- 8） CCR - CCR - 结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-1MCP-1）。）。第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体（二）可溶型（二）可溶型CKRCKR和和CKRCKR拮抗剂拮抗剂1.1.可溶型可溶型C

24、KRCKR （1 1）存在：血清、尿液等体液。）存在：血清、尿液等体液。 （2 2）可能作用：）可能作用： A.A.与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 B.B.与细胞因子结合与细胞因子结合, , 转运至机体相关部位，增加局部细胞转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子的浓度，发挥其生物学作用。因子的浓度，发挥其生物学作用。2.CKR2.CKR拮抗剂（天然存在）拮抗剂（天然存在） 作用：作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。能。如：如：IL-1IL-1受体拮抗剂（受体拮抗剂

25、（IL-1RaIL-1Ra）结合）结合IL-1RIL-1R而抑制而抑制IL-1IL-1的活性；痘病毒产生的的活性；痘病毒产生的TNFTNF和和IL-1IL-1结合蛋白抑制和消除结合蛋白抑制和消除TNFTNF和和IL-1IL-1的致炎症作用。的致炎症作用。第四节第四节 细胞因子的免疫学功能细胞因子的免疫学功能一、调控免疫细胞的发育、分化和功能一、调控免疫细胞的发育、分化和功能 1.1.调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化 2.2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能 IL-4IL-4、 IL-

26、5IL-5、 IL-6IL-6和和IL-3IL-3等可促进等可促进B B细胞的活化、增殖和分化为抗细胞的活化、增殖和分化为抗 体产生细胞体产生细胞 IL-2IL-2、1515促促T T细胞增殖细胞增殖 IL-12IL-12促促T T向向Th1Th1的分化的分化 IFN-IFN-活化活化M-MM-M、CTLCTL等等 IL-2IL-2刺激刺激CTLCTL增殖与分化等增殖与分化等第四节第四节 细胞因子的免疫学功能细胞因子的免疫学功能二、调控机体的免疫应答二、调控机体的免疫应答 多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有免疫应答和适应性免

27、疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等免疫应答和适应性免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能。功能。1 1、抗感染作用、抗感染作用 （1 1）抗菌免疫：）抗菌免疫： （2 2）抗病毒免疫：）抗病毒免疫：2.2.抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：可直接或间接发挥抗肿瘤作用可直接或间接发挥抗肿瘤作用3.3.诱导细胞凋亡：诱导细胞凋亡：在在TNFTNF家族中，有一些细胞因子可直接杀伤靶家族中，有一些细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞凋亡细胞或诱导细胞凋亡4.4.其它作用：其它作用：刺激造血、促进组织创伤修复、促进血管的生成等。刺激造血、促进组织创伤修复、促进血管的生成等。 第五节第五节 细胞因子与临床细

28、胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生（一）细胞因子与疾病的发生1.1.细胞因子风暴（细胞因子风暴（cytokine stormcytokine storm）：）： 是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12IL-12、 IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、MCP-1MCP-1和和IL-8IL-8等迅速大量产生的现象。等迅速大量产生的现象。 细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）和多）和多器官衰竭的重

29、要原因。器官衰竭的重要原因。第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生（一）细胞因子与疾病的发生2.2.细胞因子与炎症细胞因子与炎症促进炎性细胞渗出与趋化：促进炎性细胞渗出与趋化： IL-1IL-1、6 6、8 8及及TNF-TNF-。 活化炎性细胞：活化炎性细胞：IL-1IL-1、TNF-TNF-、IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF等。等。 致热并参与炎症病理性损害：致热并参与炎症病理性损害：IL-1IL-1、TNF-TNF-、IL-6IL-6。3.3.细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：TNF-TNF-与与TNF-TNF-杀瘤，杀瘤，IFNIFN、IL-4IL-4、SM SM 抑瘤