中重度感染的经验性抗生素治疗为何对第三代头孢菌素说不

1、中重度感染的经验性抗生素治疗为何中重度感染的经验性抗生素治疗为何对第三代头孢菌素说不对第三代头孢菌素说不内内容容抗生素耐药的现状1抗生素耐药与抗生素治疗的关系2经验性抗生素治疗34限制第三代头孢菌素的使用内内容容抗生素耐药的现状1抗生素耐药与抗生素治疗的关系2经验性抗生素治疗34限制第三代头孢菌素的使用不同病房中革兰阴性杆菌的耐药性024681012141989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997YearPercent Resistance0246810121416181989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1

2、997YearPercent Resistance0246810121416181989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997YearPercent Resistance肺炎克氏菌对三代头孢菌素的耐药性ICU PatientsNon-ICU Patients铜绿假单胞菌对喹诺酮的耐药性Source: NNIS, 1989-1997铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性医院获得性感染中肠球菌对万古霉素耐药性的变化0510152025308990919293949596979899年份年份万古霉素耐药率万古霉素耐药率(%)*国家医院获得性感染监测系统 (NNIS)

3、 资料, 1989-1999.医院获得性肺炎致病菌医院获得性肺炎致病菌早发性肺炎与迟发性肺炎早发性肺炎与迟发性肺炎ProdhomGeorge早发迟发早发迟发金黄色葡萄球菌25%16%5%15%肺炎链球菌20%0%15%0%流感嗜血杆菌10%0%铜绿假单胞菌0%28%0%29%Prodhom et al. AIM 1994; 120: 653George et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1839医院获得性肺炎致病菌医院获得性肺炎致病菌早发性肺炎与迟发性肺炎早发性肺炎与迟发性肺炎25.117.917.910.27.238.410.821.11

4、0.311.40510152025303540PAMSSAMRSAESSMPathogenNosocomial pneumonia (%)P = 0.003P = 0.043P = 0.408P = 0.985P = 0.144Early onset NPLate onset NPPA = P aeruginosaMSSA = Methicillin-sensitive S. aureusMRSA = Methicillin-resistant S. aureusES = Enterobacter speciesSM = S. maltophiliaIbrahim, et al. Chest

5、2000; 117: 1434-1442抗生素耐药性抗生素耐药性: ICU与非与非ICU致病菌致病菌抗生素耐药性抗生素耐药性RR (95%CI)凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林1.22 (1.21 1.24)金黄色葡萄球菌甲氧西林1.09 (1.07 1.16)肠球菌万古霉素1.16 (1.13 1.20)肠杆菌属三代头孢菌素1.11 (1.09 1.13)肺炎克氏菌三代头孢菌素1.24 (1.20 1.30)铜绿假单胞菌亚胺培南1.16 (1.13 1.21)三代头孢菌素1.13 (1.11 1.16)环丙沙星 / 氧氟沙星1.03 (1.00 1.05)ICU (NNIS, 1989-99):

6、呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎Fridkin SK. Crit Care Med 2001;29:N67白色白色 7天以内的感染天以内的感染阴影阴影 7天以后的感染天以后的感染ICU (NNIS, 1989-99): 原发性血行性感染原发性血行性感染白色白色 7天以内的感染天以内的感染阴影阴影 7天以后的感染天以后的感染抗生素耐药性抗生素耐药性: 中国与美国中国与美国耐药菌耐药菌NNIS (1996 2000)北京协和医院北京协和医院ICU(1995 2000)平均耐药率平均耐药率 (%)10%百分百分位数位数90%百分百分位数位数MRSA46.515.466.787MRSE74.956.9

7、86.795亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌16.70.031.327头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌11.70.025.028哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌15.00.031.638三代头孢菌素耐药的肠杆菌25.910.050.954亚胺培南耐药的肠杆菌0.90.04.05三代头孢菌素耐药的肺炎克氏菌5.40.018.522三代头孢菌素耐药的大肠杆菌0.90.06.517氟喹诺酮耐药的大肠杆菌4.20.011.167抗生素耐药与病死率抗生素耐药与病死率87名呼吸机相关性肺炎患者(机械通气超过5天)发生率病死率高危致病菌20/87 (23%)65%n铜绿假单胞菌n不动杆菌属.n嗜麦芽窄食单胞菌其他致病菌67/

8、87 (77%)31%抗生素耐药与临床预后抗生素耐药与临床预后病例对照分析46名耐药*病例与113名敏感*病例相匹配根据感染部位和感染发生前的住院日相匹配耐药 vs. 敏感细菌感染: $79,300 vs. $40,40005101520253035病死率(%)住院日百分比耐药敏感P 0.001P = 0.06 *Third-generation cephalosporin-resistant Enterobacter isolates in subsequent cultures*Third-generation cephalosporin-susceptible Enterobacter

9、isolates in subsequent culturesCosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.抗生素耐药与临床预后抗生素耐药与临床预后住院日和医疗费用住院日和医疗费用010000200003000040000500006000070000病例对照住院费用 (USD)024681012病例对照住院日 (天)病例组患者治疗感染的费用比对照组高2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P 7天天 / 既往抗生素治疗既往抗生素治疗百分比百分比(%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌MRSA变量变量ORP既往机

10、械通既往机械通气气 7 天天60.009既往抗生素既往抗生素13 0.001广谱抗生素广谱抗生素40.025Trouillet JL, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539抗生素是细菌耐药性的危险因素抗生素是细菌耐药性的危险因素既往使用抗生素既往未使用抗生素Fagon J-Y, et al铜绿假单胞菌或不动杆菌属65%19%铜绿假单胞菌或不动杆菌属71%41%Rello J, et al铜绿假单胞菌40%5%革兰阳性球菌或流感嗜血杆菌19%77%归因死亡率28%4%抗生素是细菌耐药性的危险因素抗生素是细菌耐药性的危险因素MSSA (

11、n = 38)MRSA (n = 11)既往使用抗生素既往使用抗生素21%100%归因死亡率归因死亡率3%55%菌血症菌血症11%36%感染性休克感染性休克8%27%并发菌血症的肺炎并发菌血症的肺炎变量MRSA(n = 32)MSSA(n = 54)P 值年龄(岁)69 1857 23.01既往抗生素治疗38%7%.01中心静脉插管88%63%.01医院获得性94%70%.01发生肺炎前住院日*24 227 10.01Gonzalez, et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171抗生素是细菌耐药性的危险因素抗生素是细菌耐药性的危险因素既往抗生素治疗与细菌定植肠道

12、革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌OR 6.10肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，或金黄色葡萄球菌OR 0.20Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 19

13、99; 159: 188-189抗生素与细菌耐药性抗生素与细菌耐药性 AmpC多重耐药肠杆菌多重耐药肠杆菌P值值n/N (%)任何抗生素任何抗生素是是36/103 (35)否否1/26 (4)0.002三代头孢菌素三代头孢菌素是是22/32 (69)否否14/71 (20)0.001Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90Bin Du, Yun

14、Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23 抗生素与细菌耐药性抗生素与细菌耐药性ESBL314817190102030405060任何

15、抗生素任何抗生素三代头孢菌素三代头孢菌素ESBL率率 (%)是是否否ESBL阳性菌菌血症的独立危险因素n既往应用三代头孢菌素治疗nOR 4.146n95% CI 1.448-11.875nP = 0.008MRSA危险因素危险因素有创装置 (1, 2, 3)时间 (2, 3, 4, 5)ICU住院日 (2, 5)昏迷 (2)手术 (3, 5)抗生素 (1, 2, 5)References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio ICHE 1996. (3) Crowcroft. JHI 1996. (4) Crossley. JID 1979

16、. (5) Peacock. Ann Intern Med 1980抗生素是抗生素是MRSA感染的危险因素感染的危险因素应用抗生素 (1, 2, 3, 4)头孢菌素治疗 (2, 3)万古霉素治疗 (2)喹诺酮治疗 (2, 5)References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio. ICHE 1996. (3) Peacock. Ann Intern Med 1980. (4) Hershow. ICHE 1992. (5) Harbaogh. Clin Infect Dis 2000内内容容抗生素耐药的现状1抗生素耐药与抗生素治疗的关

17、系2经验性抗生素治疗34限制第三代头孢菌素的使用0%20%40%60%80%100 %Luna, 1997Ibrahim, 2000Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996最初充分治疗最初不充分治疗*病死率指总病死率或感染相关病死率Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:46

18、2-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.病死率病死率*ICU中重度感染的危重病患者最初不中重度感染的危重病患者最初不充分抗生素治疗的病死率充分抗生素治疗的病死率*020406080100充分不充分BAL前病死率BAL后病死率*P0.01*在得到细菌学资料前进行早期充分治疗，可以改善病死率。适当的抗生素治疗一旦延误，不能改善预后即使BAL得到准确的资料，但仍不能影响预后Adapted fro

19、m Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.病死率%早期充分治疗的重要性早期充分治疗的重要性适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率感染的病死率0.00149%(47-51%)28%(22-32%)总计总计0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死性非致死性0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死性最终致死性NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死性迅速致死性Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.

20、肠杆菌菌血症肠杆菌菌血症使用三代头孢菌素多重耐药肠杆菌病死率发生耐药性是22/32 (69%)12/37 (32%)6/31 (19%)否14/71 (20%)14/92 (15%)1/89 (1%)p 0.001p = 0.03p = 0.001Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90Patterson et al. 37th ICAAC, 1

21、997, Abstr J-210抗生素耐药性与病死率抗生素耐药性与病死率32名ESBL+肺炎克氏菌菌血症患者的经验性抗生素治疗病死率P 值敏感性敏感28%0.02耐药75%使用的抗生素IMP23%0.07其他42%ESBL阳性菌感染阳性菌感染不适当抗生素治疗与病死率不适当抗生素治疗与病死率0%10%20%30%40%50%60%不适当不适当适当适当病死率病死率OR = 4.701P = 0.016Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum

22、beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23 7/1414/71中重度感染的定义中重度感染的定义基础疾病感染的临床表现n发热n白细胞增多器官功能障碍菌血症的预测指标菌血症的预测指标菌血症与非菌血症患者的血流动力学、临床和实验室指标变量均值P 值非菌血症(n = 268)菌血症(n = 197)体温, F100.

23、7 (2.9)101.1 (3.1)0.22呼吸频率呼吸频率, bpm31 (10)29 (9)0.047PaCO2, mmHg33 (11)31 (9)0.051脉搏, bpm118 (17)118 (19)0.64收缩压收缩压, mmHg104 (30)95 (31)0.002白细胞计数, x 10918 (16)17 (10)0.42中性粒细胞, %67 (22)65 (22)0.30未成熟中性粒细胞未成熟中性粒细胞, %17 (17)21 (16)0.02血小板计数血小板计数, x 103279 (186)219 (145)0.0001Peduzzi P, et al. Predict

24、ors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535菌血症的预测指标菌血症的预测指标Peduzzi P, et al. Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535逻辑回归分析结果预测因素系数标准误2P 值体温体温, 线性线性-3.6831.1844.020

25、.045体温体温, 二次二次0.0190.0094.160.041呼吸频率-0.0210.0113.410.065PaCO2-0.0170.0102.620.105脉搏0.0030.0060.240.625收缩压收缩压-0.0100.0039.260.002白细胞计数-0.0010.0070.010.942中性粒细胞计数0.0040.0050.490.484未成熟中性粒细胞计数0.0130.0073.400.065血小板计数血小板计数-0.0020.0018.350.004适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率感染的病死率0.00149%(47-51%

26、)28%(22-32%)总计总计0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死性非致死性 35% O2 以维持SaO2 90%影像学迅速进展，多叶肺炎或肺部浸润形成空洞严重全身性感染合并低血压和（或）器官功能障碍n休克 (收缩压 90 mmHg 或舒张压 4 hn尿量 20 ml/h 或4 h总尿量 80 ml (除非有其他病因)n需要进行透析的急性肾功能衰竭经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗充分的经验性抗生素对中重度感染的治疗至关重要我们使用不充分抗生素治疗的可能性我们为什么会作出错误的选择Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Luna C

27、M et al. Chest 1997;111:676-685.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.% 接受早期不充分治疗患者接受早期不充分治疗患者02040Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996Luna, 1997Kollef, 1999*Includes patients with HAP and VAP.呼吸机相关性肺炎的早期不充分治疗呼吸机相关性肺炎的早期不充分治疗Kolle

28、f MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.如果致病菌对抗生素耐药，则更容易应用不充分治疗如果致病菌对抗生素耐药，则更容易应用不充分治疗(adapted from Kollef) 不充分抗生素治疗不充分抗生素治疗 抗生素耐药的后果抗生素耐药的后果 ?0%5%10%15%20%25%30%35%40%铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌不动杆菌其他肺炎克氏菌%呼吸机相关性肺炎的不充分抗生素治疗为什么充分的经验性抗生素如此困难为什么充分的经验性抗生素如此困难43.7% (214/490)的患者需要调整经验性抗生素主要原因n抗生素对分离的致病菌无效(n =

29、 133, 62.1%)n尽管体外敏感但临床治疗失败(n = 77, 36%)n治疗过程中发生耐药(n = 14, 6.6%)调整经验性抗生素的独立危险因素RR95%CIp 值分离耐药细菌22.0211.54-42.60 0.0001抗生素联合治疗1.291.02-1.650.021既往抗生素治疗1.221.08-1.390.0018Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Ac

30、quired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因的原因1997 to 1999教学医院的ICU492名菌血症患者不充分经验性抗生素n29.9% (147/492)Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the

31、ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55血行性感染患者不充分的经验性抗生素治疗致病菌No.不充分 (%)万古霉素耐药肠球菌17100念珠菌4195.1MRSA4632.6凝固酶阴性葡萄球菌9621.9铜绿假单胞菌2210耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因的原因不充分抗生素治疗的独立危险因素念珠菌血症nRR 51.8695%CI 24.57 - 109.49p 0.001住院期间曾使用抗生素nRR 2.0895%CI 1.58 2.74p = 0.008低白蛋白血症nRR 1.3795%CI 1.21 1.56p = 0.014

32、长期使用中心静脉插管nRR 1.0395%CI 1.02 1.04p = 0.008Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55内内容容抗生素耐药的现状1抗生素耐药与抗生素治疗的关系2经验性抗生素治疗34限制第三代头孢菌素的使用经验性抗生素应该如何选择经验性抗生素应该如何选择 ?要求广

33、谱对-内酰胺酶的水解作用稳定对-内酰胺酶的诱导能力低可供选择的抗生素碳青霉烯-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂四代头孢菌素 - -内酰胺对内酰胺对 - -内酰胺酶的诱导能力内酰胺酶的诱导能力头霉素类和碳青霉烯类头霉素类和碳青霉烯类氨基青霉素类氨基青霉素类替卡西林替卡西林脲基青霉素脲基青霉素第一、二、三代头孢菌素第一、二、三代头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂第四代头孢菌素第四代头孢菌素单胺类单胺类强弱稳定性和诱导能力的区别稳定性和诱导能力的区别对-内酰胺酶水解作用的稳定性对-内酰胺酶的诱导能力强弱不稳定一代头孢菌素，氨苄青霉素，头孢西丁二代与三代头孢菌素，脲基青霉素，单胺类稳 定亚胺培南Tem

34、ocillin, 四代头孢菌素纽约医院ICU革兰阴性杆菌抗生素耐药性的发生和控制抗生素处方的改变抗生素处方的改变: -内酰胺内酰胺/ -内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂抗生素的月用量 (g/mth)抗生素前后p 值头孢噻肟1,432 283164 78.001克林霉素594 167108 62.001万古霉素588 136313 98.001头孢唑林724 187531 209.002头孢他啶677 197229 117.001亚胺培南136 5789 47.004庆大霉素43.8 14.130.6 6.9.001氨苄青霉素 / 舒巴坦3,326 853哌拉西林 / 他唑巴坦1,898 761La

35、ndman D, Chockalingam M, and Quale JM. Reduction in the Incidence of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Ceftazidime-Resistant Klebsiella pneumoniae Following Changes in a Hospital Antibiotic Formulary. Clinical Infectious Diseases 1999; 28: 10626抗生素处方的改变抗生素处方的改变: -内酰胺内酰胺/ -内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂经验性抗生素经验性抗生素: 四代头孢菌素四代头孢菌素050100150200Year 2000Year 2001每月抗生素用量三代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素四代头孢菌素Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 200