一氧化氮呼吸科临床基础

1、 龚凯文手机箱：A尚沃医疗电子股份有限公司Sunvou Medical Electronics呼 气 感 知 健 康呼出气一氧化氮测定呼出气一氧化氮测定呼吸科临床应用呼吸科临床应用尚沃医疗电子旧金山 上海 无锡背景标准指南临床讨论1998年诺贝尔奖：NO的诊疗作用（10万篇文献）2011年美国创新奖：NO的呼气测定（3000篇文献）炎症介质u气道与血管皮质细胞在NO合成酶（NOS）作用下，精氨酸氧化脱氨基产生内源性NOu炎症介质/抗炎药物促进/抑制NOS，致使NO升高/降低uNO是炎症分子生物标志物，可检测炎症相关的疾病与疗效 eNO=aNO+bNO/V呼气NO=小气

2、道NO+大气道NO/呼气流速小气道NO=小气道产生+ 循环系统气体交换正常呼气(50ml/s) 大气道NO(炎症)为主高速呼气(200ml/s) 小气道NO(炎症)为主u内源性NO可通过呼出气测定u口呼气NO(eNO)主要包括大小气道产生的NO，鼻呼气NO（nNO)则来自于鼻腔与鼻窦u eNO测定需遵循美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS) 2005年共同制定的技术标准Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171: 912-930ATS/ERS2005年技术标准eNO测定准确性 = 测试 + 仪器 + 方式eNO临床有效性 = eNO测定准确性 + eNO临

3、床意义eNO临床意义遵循专家共识声明与ATS/ERS临床指南饮食：测试前3小时不得饮食（尤其是中国特色食品，可使测试值升高）环境：测试时避免吸入NO10ppb的空气（可通过NO过滤器吸气后测试）其它：测试前1小时不得烟酒、运动与肺功能或其它测试（可使测试值降低） 测试时避免漏气、换气、憋气及喷口水（降低为主）测试 监控呼气压力、时间与流速（流速显著影响测定值） 检测限 40% ，预示急性加重或要复发，预示急性加重或要复发8ATS 指南 2011eNO值值的变化的变化较上次历史值较上次历史值升高升高 10 ppb，预示炎症有活跃迹预示炎症有活跃迹象象或升高或升高 20% ，预示炎症有活跃迹预示炎

4、症有活跃迹象象背景标准指南临床问题背景标准指南临床问题An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602615；Using fractional exhaled nitric oxide (FeNO) to diagnose steroid-responsive disease and guide asthma manageme

5、nt in routine care , Clinical and Translational Allergy 2013, 3:37；Exhaled Nitric Oxide Measurement, Eur Respir Mon, 2010, 47, 137154 (年龄影响); Effect of smoking on exhaled nitric oxide, Eur Respir J. 2006 Aug;28(2):339-45(抽烟影响） 临床指南基于炎症切点的eNO规范化诊疗策略炎症切点=25 ppb (12岁，基于50ml/s呼气流速或大气道为主的炎症测定)（eNO及切点因抽烟而

6、降低，对已经戒烟者取20 ppb，对仍在抽烟者取15ppb)(该切点的临床有效性80%，近于气道高反应激发试验，其余20%还需临床判断）eNO 测定值(50ml/s), ppb10ppb或20%，提示治疗有效，继续用药回访复查，直到eNO趋于稳定没有显著变化，并按如下情况优化治疗方案有症状考虑小气道问题考虑上气道问题考虑胃食道反流优化或调整治疗方案检查用药依从性检查环境影响(例如雾霾)考虑合并症(例如鼻炎)考虑增药，10天内复查无症状减药或停药停药后4周复查炎症还在，坚持用药4周复查eNO升高超过40%，提示急性加重或复发风险，及早干预喘息/哮喘炎症分型分级指南推荐的规范化临床应用Allerg

7、y 2009: 64: 431438相比于肺功能方法降低误诊率 42%降低医药费 43%降低复发率 83%1. 降低误学误工等 位于切点喘息或哮喘特征切点 感染性哮喘（嗜酸性哮喘）抗生素(激素)治疗切点 如症状消失，不可停药，防止复发 如症状还在， - 检查药物依从性- 检查环境过敏原- 增药或高效激素- 考虑抗 IgE 治疗切点 过敏性哮喘 激素药治疗 ( ICS+SABA )eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后 如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，考虑小气道炎症诊疗哮喘eNO测定值与诱导痰嗜酸性粒细胞数正相关与总IgE正相关与气道高反应正相关与气道受阻正相关与血检嗜酸性

8、粒细胞数（不能直接反映气道炎症）弱相关哮喘常检的标配与首选背景标准指南临床问题咳嗽持续超过8周或间歇性反复咳嗽eNO切点？u 反酸嗳气：GERC胃食道反流制酸药治疗u 白天为主：UACS上气道咳嗽综合征抗组胺/鼻激素治疗u 夜间为主：CVA咳嗽变异性哮喘SABA/激素治疗u 日夜咳嗽：EB嗜酸性支气管炎激素治疗否是按哮喘“eNO测定监测预后”，监测疗效与炎症发展，指导增药减药或停药等u 鼻呼气nNO测定可帮助鉴别诊断UACSu慢性咳嗽炎症分型诊疗是国际学术研究热点慢性咳嗽病因鉴别诊断eNO测定常规服务项目方法比较uCVA、EB、GERC与UACS是慢咳4大病因，目前主要结合x片/肺功能试验、诱

9、导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因ueNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状快速筛查GERC与UACS。背景标准指南临床问题慢阻肺炎症分型与急性加重监测eNO测定常规服务项目eNO 炎症切点(非抽烟：25ppb)(已戒烟：20ppb)(仍抽烟：15ppb)或较之前增加10ppbeNO急性加重切点(非抽烟：35pp

10、b)(已戒烟：25ppb)(仍抽烟：20ppb)或较之前增加40%合并嗜酸性炎症加入ICS治疗急性加重AECOPD加入全身激素治疗慢阻肺患者eNO测定 COPD大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是：COPD稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗COPD急性加重时eNO会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。1.eNO虽然已被确认为COPD炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍缺乏规范化的指南。以下路径是基于2011年指南及最近临床研的总结(Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: a

11、 systematic review, Koutsokera et al. Respiratory Research 2013, 14:111)，仅供参考使用。背景标准指南临床问题Clinical patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories, Puckett et al. Respiratory Research 2010, 11:47200名6-17岁哮喘患者临床数据200病例FeNO大气道小气道分率正常8.50.71.5稳定期哮喘9.40.71.037%中度哮喘大气道炎症33.

12、43.00.837%重度哮喘大小气道炎症49.93.53.815%重度哮喘小气道炎症8.50.53.111%背景标准指南临床问题气管炎支气管炎细支气管炎毛细支气管炎肺泡炎1.5毫米8级分支大气道小气道PM10过敏原病毒与细菌可进入大气道PM2.5部分过敏原细菌1微米病毒0.1微米可进入小气道10毫米1级23级为何eNO该高不高 嗜中性， 小气道炎症及其它问题国际热点前沿：小气道炎症NO测定及其对难治性哮喘、慢阻肺与间质肺等小气道疾病诊疗的应用eNO = 大气道NO/V + 小气道NOFeNO = eNO(50ml/s) 大气道NO其它导致eNO测定值较低的因素：临床：心脏病、肺动脉高压等全身炎

13、症疾病，PCD、CF等基因遗传问题测试：吹气时漏气、喷口水等，离线采样袋漏气或连接仪器时漏气等 仪器：紫外辐射、电磁干扰、测试期间温度快速变化等 临床上有时会遇到eNO（50mL/s）切点，但临床判断为过敏性或气道高反应炎症疾病的问题。最近的研究表明，这个“eNO该高不高”的问题可能与小气道炎症有关。为何eNO该低不低 -上气道炎症或其它问题？正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma, CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007u eNO对哮喘合并鼻炎后可能显著升高，口吸入激素治疗后也可能低不下来病例1： 一8岁儿童 eNO = 118 ppb， ICS治疗4周后，eNO= 42 ppb，持续用药8周后，eNO=32 ppb, 症状仍在，eNO下降也不明显。加入鼻激素治疗4周后，eNO降