俞云松非发酵菌相关感染现状及治疗(2011312)

1、非发酵菌相关感染现状及治疗非发酵菌相关感染现状及治疗什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？ 非发酵菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今共同特征而被沿用至今侯天文等. 医学综述2002;8:547-548. 常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌

2、 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属2009年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌799225.78 金杆菌属金杆菌属2080.67 克雷伯菌属克雷伯菌属495916.00 摩根菌属摩根菌属1460.47 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌491215.84 产碱杆菌产碱杆菌1130.36 不动杆菌属不动杆菌属479615.47 气单胞菌属气单胞菌属113

3、0.36 肠杆菌属肠杆菌属16845.43 沙门菌属沙门菌属990.32 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌16565.34 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属760.25 变形杆菌属变形杆菌属9072.93 志贺菌属志贺菌属740.24 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8942.88 普罗威登菌属普罗威登菌属370.12 沙雷菌属沙雷菌属3891.25 博特菌属博特菌属360.12 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属3451.11 多源菌属多源菌属320.10 其他假单胞菌其他假单胞菌3361.08 丛毛单胞菌丛毛单胞菌240.08 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌3111.00 奈瑟菌属奈瑟菌属130.04 伯克霍尔德菌属伯克

4、霍尔德菌属3040.98 黄杆菌属黄杆菌属120.04 莫拉菌属莫拉菌属2360.76 其他其他2980.96 合计合计31002100.0Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with PneumoniaClin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008)Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infe

5、ction (NNIS)Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.In 1975In 2003年份年份革兰阴性菌株革兰阴性菌株数数非发酵菌株数非发酵菌株数铜绿假单胞菌株数铜绿假单胞菌株数 菌株数菌株数百分比百分比(%)(%)菌株数菌株数百分比百分比(%)(%)2005200515234152346885688545.2 45.2 2646264617.4 17.4 2006200620783207838352835240.2 40.2 3591359117.3 17.3 2007200723637236379628962840.7 40.7 3988398816.9 1

6、6.9 200820082518425184103161031641.0 41.0 4130413016.4 16.4 200920093100231002128231282341.4 41.4 4912491215.8 15.8 201020103228432284130471304740.4 40.4 4782478214.8 14.8 2005-2010年年CHINET监测非发酵菌监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例在革兰阴性菌中所占的比例05-09年年 CHINET监测不动杆菌占革监测不动杆菌占革兰阴性菌比例兰阴性菌比例鲍曼不动杆菌占鲍曼不动杆菌占ICUICU院内获得性院内获得性肺炎病

7、原菌的比肺炎病原菌的比例及对常用抗菌例及对常用抗菌药物的耐药率药物的耐药率Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854ICU病房不动杆菌流行状况病房不动杆菌流行状况Acinetobacter as Nosocomial Pathogen Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary mening

8、itis Blood-stream infectionsThe clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variableStudyInfectionLonger ICU stayLonger ventilator dependenceHigher MortalityreferenceRetrospectivematched cohort studyNosocomial bacteremiaYesYesNoIntensive Care Med 2003; 29:4715Retrospective matche

9、d case-control studyVAPYesYesYesCrit CareMed 2003;31:2478-82SystematicreviewVAP and bacteremia Yes-YesCrit Care. 2006; 10(2): R48. Retrospectivematched cohort studyTrauma patientsYes-NoCrit Care Med 2010; 38:2133-38非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据2009年年11家医院家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测

10、试药的耐药率在1230，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿2005-2010年年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）铜绿株数2005264620063591200739882008413020094912201022651994-20041994-2004年鲍曼不动杆菌年鲍曼不动杆菌(A. baumannii)(A. baumannii)的敏感率的敏感率(1874(1874株株) )敏感率敏感率(%)(%)年份年份碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%yea

11、r耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）2005-2010年年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620102093碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将逐渐终结逐渐终结 非发酵菌非发酵菌-对碳青霉烯类抗生素有天然抗对碳青霉烯类抗生素有天然抗性的菌株分离比例稳定在性的菌株分离比例稳定在40%以上；以上； 非发酵菌非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加；断增加； 肠杆菌科细菌

12、出现耐药性的快速增加肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531美国医护安全监测网（美国医护安全监测网（NHSN）：）：多重耐药多重耐药G-菌感染菌感染针对现有状况，要做到合理应用针对现有状况，要做到合理应用 必须对可能的病原菌进行评估必须对可能的病原菌进行评估 必须对细菌耐药性进行评估必须对细菌耐药性进行评估 必须尽量去明确病原必须尽量去明确病原 根据根据PK/PD要求设计给药方案要求设计给药方案碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性0510152025303540450.01 0

13、.02 0.03 0.06 0.13 0.250.51248163264128256MICPercentage of IsolatesMeropenemImipenem铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MICMIC的关系的关系Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3.S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.（不动杆菌）（不动杆菌）不动杆菌不

14、动杆菌（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的） 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制缺失及表达量下降是主要耐药机制 7%7%61%61%19%19%13%13%OprDOprD缺失缺失OprDOprD表达显著降低表达显著降低OprDOprD表达降低表达降低OprDOprD表达不降低表达不降低碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌Real-time RT-PCRReal-time R

15、T-PCR亚胺培能耐药铜绿假单胞菌亚胺培能耐药铜绿假单胞菌绿脓杆菌感染：治疗原则绿脓杆菌感染：治疗原则 首先区别定植和感染首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药绿脓杆菌感染单药/ /联合治疗的争论还没有结束联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后确后再考虑是否停用一种药物再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素权衡利弊

16、，使用多粘菌素ATS指南推荐联合抗绿脓指南推荐联合抗绿脓：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MIC分布比例分布比例按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布Time（ （hours） ）0481216202428

17、32（ （g/mL） ）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类内酰胺类3g q24h及及1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔给药间隔PK/PD靶值：靶值：头孢菌素头孢菌素60%青霉素类：青霉素类：50%碳青霉烯类碳青霉烯类 ：40% 100%=%TMIC头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不）不同给药方案对

18、非发酵菌不同同MIC值时值时%TMIC给药方案给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199 170 214 141121835438263gq8h299 25563 2121681258256383gq6h398340 63 2822251671097551耐多药非发酵菌感染耐多药非发酵菌感染HAP患者患者PK参数：参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药

19、率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期2009年年11家医院家医院1900株不动杆菌属株不动杆菌属(鲍曼不动鲍曼不动86.1%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（%）(CHINET数据）数据）F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究MYSTIC Program: USA 1999-2008Data of A. baumannii Diagn

20、Microbiol Infect Dis 2009; 65: 414-26.0%20%40%60%80%100%SAMTZPMNOCSLCOLSXTGENCTXCAZIPMMEMAMKATMCIPPIPFEP抗菌药物抗菌药物碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率敏感敏感中介中介耐药耐药SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP 被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and

21、chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性性抗菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分分布布亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属

22、：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦如果如果CRAB治疗选舒普深治疗选舒普深 你认为舒普深的量应该是多少？你认为舒普深的量应该是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q4H）13种抗菌药物对鲍曼不动杆菌种抗菌药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性体外抗菌活性注

23、注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest

24、% time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins11. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.% Time MICStatic (%)Bactericidal* (%)Cephalosporins35 - 4060 - 70Penicillins3050Carbapenems2040*3 log reduction in colony-forming units.MIC = minimum inhibitory concentrationPK/PD参数模拟参数

25、模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用舒巴坦协同和相加作用头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1） 3g,q8h对非发酵菌不同对非发酵菌不同MIC值时值时%TimeMIC药物药物MIC(mg/L)12481624324864头孢哌头孢哌酮酮299 25563 212168125825638舒巴坦舒巴坦103 83 63 43 23 11 3 -9 -17 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程疗程14天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关系的研究（n=

26、12)患者号患者号MICs(g/mL) %TMIC临床临床疗效疗效细菌学细菌学疗效疗效综合综合疗效疗效哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦101.50.75304 128 治愈治愈清除清除治愈治愈2642268 73 治愈治愈清除清除治愈治愈14168211 60 治愈治愈清除清除治愈治愈92412104 29 治愈治愈清除清除治愈治愈842123 60 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1621100 100 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1816868 0 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈5321663 14 失败失败未清除未清除失败失败13482444 10 失败失败未清除未清除失败失败2482

27、435 0 失败失败未清除未清除失败失败7482430 0 失败失败未清除未清除失败失败23482452 10 失败失败未清除未清除失败失败舒普深舒普深 3.0g Q6HCSF：WBC 2000，N 97.5%鲍曼鲍曼术后第二周术后第二周脑脊液常规、生化及培养脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性Jian Li, et al.

28、AAC, 2006, 50:29462950多粘菌素多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药多粘菌素的异质性耐药Population analysis profiles of A. baumanniiBoth the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml.Resistant subpopulationsANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950PAPs of ZP

29、06ZP06 Colistin MIC=0.5g/mLFree(1:106 dilution)0.5g/mL Colistin(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated dataA case: PDRAB meningitis 35353636373738383939404041411d1d3d3d5d5d7d7d9d9d11d11d13d13d15d15d17d17d19d19d体温体温35d13种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌

30、株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期13种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期经验性治疗首先要经验性治疗首先要覆盖覆盖:p大肠埃希菌大肠埃希菌p肺炎克雷伯菌肺

31、炎克雷伯菌关注是否产关注是否产ESBLs社区革兰阴社区革兰阴性菌感染性菌感染（包括败血症）（包括败血症）Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后危险因素和预后 西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析败血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影响预后的因素影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.头孢哌

32、酮/舒巴坦2：1大肠埃希菌敏感株（不产生ESBLs)头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦对产舒巴坦对产ESBLsESBLs菌株菌株MICMIC分布分布PK/PDPK/PD参数模拟（头孢哌酮参数模拟（头孢哌酮2g2g）MIC90（64ug/ml) TMICs 60%以上以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml医院内获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染 ESBLsESBLs高比例高比例 不动杆菌明显增加不动杆菌明显增加 碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加恰当的抗菌药物选择？恰当的抗菌药物选择？ 需评估致病菌需评估致病菌肠杆菌可能性大？（肠杆菌可能性大？（E

33、SBLsESBLs高）高）非发酵菌可能性大？（不动杆菌：非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRABCRAB） 抗菌药物使用剂量抗菌药物使用剂量碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染性菌感染 肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株） 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加不动杆菌）明显增加After Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Carbapenem-Resistant Pseudomonas aerugi

34、nosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Clostridium difficile MRSA VRE Fungi 碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现出现的唯一独立的高危因子的唯一独立的高危因子 应策略性地选用碳青霉烯类应策略性地选用碳青霉烯类Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947Suggestion:R. Smolyakov et al.Journal of Hospital Infection (20

35、03) 54, 3238患者存在患者存在MDR-AB危险因素时，危险因素时，可经验性使用可经验性使用A/SCarbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiEmergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA)Carbap