嵌合抗原受体T细胞CAR-T指南关键要点2022 CSCO指南会

1、嵌合抗原受体T细胞CAR-T指南关犍要点2022CSCO指南会近两年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤取得突破性进展，全球范围内已有五款产品获批用于临床，其中两款已经在国内上市。靶向CD19CAR-T治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤CAR-T疗法在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤已经取得了突破性进展，全球范围内已有五款产品获批用于临床，其中两款已经在国内上市，因此指南主要对这部分进行了详述，包括：治疗前评估、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、细胞回输、回输后监测、毒副反应处理、长期随访等9方面内容。应志涛教授强调："本指南更适用于具有大

2、样本量及较长时间随访数据的CAR-T细胞产品，对于正处于临床研究阶段的CAR-T细胞，建议参考相应的临床研究手册。"I适应证I级专家推荐口级专家推荐皿级专家推荐适应证经过二线及以台疗的成人大B细胞淋巴痛（LBCL）（2A类证据）对标准一战治疗原发耐药或治疗后12个月内短发的LBCI（2A类证据）经过二线及以上治疗的级源泡性淋巴痛（FL）（2B类证据）2021年ASH大会上有两项研究证实了原发耐药或一年内复发的LBCL患者可以使用CAR-T进行二线治疗；目前国外已有针对Mila级FL的CAR-T产品上市，其在国内的研究进展迅速，预计很快便会在国内获批。I治疗前评估1级专家推殍n级专象推

3、荐-m级专次推行病史采集和体格精伊完整的病史采集，体格检套:一般情况,全身皮肤,浅表淋巴结，韦氏环,肝髀号部位；B症状评估；体能状态评估（ECOG评分）实验室检食血尿使常规；生化全项,制血功能；02微球倒白；感染筛管（乙肝，丙肝，悔奇，艾滋），脑皆液恰（可疑中枢神经系统受累时）BNP影像学检青18FFDGPETCT和/或全身增强CT;中拒神经系统（CNS）受累行头帧增强MRI.目肠道受累行用筋内用镶检；心脏超声检，心电图检食CNS受累行头脚曲MRI（造影剂过敏）浅表淋巴结和胸部盆腔B超件11枪自件曾穿刺涂片和病理活检骨髓流式检查痛理检青病理确认CD19肥点晡k战t生存期>6-8周生育枪者

4、mwijLiiufwwtiiM性患者在CAR-T治疗前需要进行多项评估，其中应志涛教授强调：专家建议接受CAR-T治疗患者的预计生存期应至少6-8周;育龄期妇女应进行相应的生育检查；患者确定接受治疗后，首先要进行病史采集、体格检查、实验室检查。外周血单个核细胞采集I级专*推程口级专家推号in级专家推号TK状况评估症状；体征；体螃状态评估（ECOG评分）实验室检宣血尿使常规；生化全项，足血功晚，整杂箍查（乙肝，丙肝，悯由文滋）；HBVDNA既令台行践往;台疗的初具有一定洗脱期I桥接治疗I级专家推荐n级专家推荐山级专家推荐方案选择面、丽洲?、翅胎抗MW;如利妥音单抗、奥妥珠单抗、吉西他演、奥沙利柏

5、、激素类、依托泊昔、环磷酰胺、阿糖胞甘、或新型靶向疗法如来那度胺或伊布普尼等指南对桥接治疗的可选药物进行了一定的推荐，但由于现阶段循证医学证据仍待丰富，因此患者可以选择既往治疗有效的药物进行桥接治疗，或者选用未使用过的新药。淋巴细胞清除化疗前检查I圾专家报存n级专家推荐m级专家推荐CART她胞产补已经制翁成功生命体征（体温，血压，血氧，心率）;ECOG评分实验交检重血尿便常规;生化全项；凝血功能；CRPBNP影像学检查ECG18FFDGPET-CHQM全身增强CT,CNS受累行头«MRI（细胞制希期间痛情明显迸屐，或桥接治疔后）；心脏超声淋巴细胞清除化疗前也需要进行检查，以确定患者能

6、够接受清除化疗。淋巴细胞清除化疗方案推荐I级专推荐口级专家推荐m级专家推荐淋巴细胞清除化疗方案fci5»25-30mg/(m2d),dl-3,环磷KK250500mg/(m2d),dl-3莘达莫司汀70-90mg/(m2d),dl-2回输前患者状态确认I级专家推再口级寿城方m级专家推行一生命体征（体温，血后，血氧，心率）；EC0G评分嫌室检查血尿便常规；生化全项；凝血功俯；CRP;铁蛋白；免疫球雷白G,A,MBNP回输前需要对患者的状态进行确认，以确保患者能够接受CAR-T细胞回输细胞回输I级专家推II级专家推荐m级专家推荐回脸时机淋巴细胞清除化疗后至少间隔2天细胞复苏耳体方式参考产

7、品说明书回电前预处理回输前3060分钟使用对乙胱凤单酚行生物和抗姐胺药物例如扑尔敏或笨海拉明回物利考产品说明书一般建议患者在淋巴细胞清除化疗后至少间隔两天再进行回输，以避免化疗对CAR-T细胞造成影响。不同CAR-T产品的细胞复苏方式可能不同，需要参考产品说明书进行。回输前需要使用抗过敏药物进行预处理（具体药物见上表）。回输的剂量同样应参考不同CAR-T产品的相应说明书。回输后毒副反应监测及疗效评价I级专家推荐口级专家推荐常规检鱼症状；生命体征（体温，血压，血氯，心率）3m血取侵常规,生化全项，凝血功能；CRP;铁度白；免疫球生臼G,A,MBNP细胞因子扩增；外周血CD191m细胞比例影像学检

8、杳18F-FDGPETE1M全身埔KT;中枢神经系统（CNS）受累行头削MRI;因肠道受累行胃肠内SS康检盲（CNS）爨素行头陆平扫MRI（造影剂过敏）超酬耕蛛用喷雷舌枪（;纺柳价患者）aa流试检s（;婚前阳性愚4）就毒副反应监测而言，需要注意监测患者的生命体征、实验室检查结果，并对细胞因子细胞的扩增、外周血中CD19阳性细胞比例进行监测。就疗效评价而言，除进行CT检查外，骨髓检查适用于治疗前阳性的患者，以判断治疗后是否转变为阴性。CRS和ICANS分级参数1皴2吸3锻4圾发型体体温?38C体温*38（体温238（怔而压无不爱要升压的需霍升压药新血ItflOffi*需要备料听压的朝T除外血曾加

9、E*）低皿唯无需要低流.口分管吸，需要扃源9管.面才,成文丘甲面草吸，"WliL压通r（fiDCPAP.BiPAP,描管或机械通气）1®2皴3皴4圾1CE部分79iwr3-60-2仅可通过触剥激蜘0（患IS不能吸11不喇行1CE评分j海看不屈福或看篇朝方或反朝的刷营；成皆迷*他N/AN/A任何可快速曜解的局部或全力崎床洞,或EEG发现惊朦性则.经过干预可危及生命持续WTFETa期反叙生卷床或电生理发作运动总碍N/AN/AN/A深部局部运动斑如归或下麟轻候内压增高/N/AN/A博通影学枪金发西好/局部博经影像学检电发现弥漫膻水肿,去除或去皮质姿势;3W限V1M。或视神经乳头水

10、肿;咽»欣三联征指南推荐使用美国ASTCT分级来判断CRS和ICANS;CRS和ICANS均分为4级。ICRS推荐处理方式症状或体征1级发旃朴充液体；对症降温:物理降温，对乙断IR上酚或布洛芬；排除感染血尿培界,脚部影像学检鱼;如患者存在粒缺,给予预防性应用抗生索,G-CSF升白：如果持坡发热(>3天)或者难治性发热,可予托珠单挑(8mg/kg)2级朴充液体；如果朴液效果不隹，可以给予托珠单抗(8mg/kg),并可&卜时后置蝮;24忠内无改善，按照3级处理低血住低流鼻号管吸；如果吸效果不佳，可以给予托珠单杭(8mg/kg),并可8d的后薇,244师内无改善,按照3级处理

11、3级低血压考虑转入1CU;补充液体，如果觊往来使用过抵珠抗，可以给予秘他(8rngAg);升压的物；如果补液及2次托珠0抗效果不佳，可以给予地米松(10mgQ6h)低血血症考虑转入13;高流号管,或储配面串;托珠抗及地米松应用原则同低血压4级UA1CU;林液、talL-6,升压药同3圾,大剂激*治疗直至隹状短解至1级后戒,如甲强龙lg/d3天,250mgQ12h2天,125mgQ12h2天，60mgQ12h2天低氧血U机械通气；抗IL-6,激素同低血压注：不同患者、不同产品的CRS临床表现不同，建议根据具体情况调整用对于1级CRS应进行对症处理；对于2级CRS应加用托珠单抗；对于3级CRS应加

12、用激素，并考虑转至ICU;对于4级CRS应进行积极抢救；不同患者、不同CAR-T产品的CRS表现可能不同，需要根据患者的具体情况调整用药。|ICANS推荐处理方式推荐处理旗如吞咽功盛受影响：格口眼药物及管并改为A版输注；躁动感者可以给予低利劳血西滓或者献嘛睢髀；梅定是否有视乳头水肿,如果患春可以配合.行礴影像学检（博强MRI或畲CT）定是否有局灶或局部病变,腰穿确定是否脑玲液压力升高；如果患者后续可物更生产重裨经意性，给予左乙拉西坦预防痛发作；如果合并CRS,建设给予完L6治疗（死珠抗8mg/kg）2tR对症处理及神经科检直同1级；如果合并CRS,次德予抗I"治疗（托球抗8mg/kg

13、）;如果对抗IL-6治疗私炖未合并CRS,给予他米松10mgQ6h或甲皿lmg/kgQ12h;如果合并22IRCRS,罐汉转入1CU3级对徒处理及神经科检置同1级；/议转入ICU;如及合并CRS,且未给于过抗11-6治疗，或议给予抗1匚砒疗（正珠单抗8mg/kg）；激点应用原则同2级.直至症状娱解至1级后减量；每23天重宜影像学检叠4tft.加处南西经"而i同函苹ZWESaP7W6治疗的丽膨«季检,同3吸丁天府弟斌滔而J至症状爆3至1嫄减,如甲跑lg/d3天.250mgQ12h2天,125mgQ12h2天,60mgQ12h2天指南同样强调，不同患者针对不同CAR-T产品的I

14、CANS表现不同，需要根据患者的具体情况调整用药。I长期随访指南中对接受CAR-T治疗患者的长期随访进行了详细推荐，包括血细胞减少、B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降、感染、乙肝病毒激活：血细胞减少：部分患者会发生血细胞三系下降，持续至半年甚至更久，其病理生理学机制尚不清楚。应严密关注血细胞下降期间感染风险的增加，必要时给予造血刺激因子，甚至输注血液制品，例如浓缩红细胞和血小板。B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降：持续的B淋巴细胞减少和免疫球蛋白下降会导致感染的发生率增加。对于伴有反复细菌感染的低丙种球蛋白的患者，推荐免疫球蛋白替代治疗，丙种球蛋白输注指征为血IgG低于500mg/dl,且患者出现反复

15、感染。输注频率推荐为CAR-T细胞回输后1次/月，直至B细胞恢复至正常范围或CAR-T输注后满6个月；对于IgG<400mg/dL,严重感染、持续感染或反复感染者，输注直至高危因素解除。感染：由于B淋巴细胞缺失及免疫球蛋白下降，患者感染几率增加，包括呼吸道感染，胃肠道感染，以及泌尿系感染等。感染防控是CART治疗的重中之重，应该按照相关指南给予抗感染治疗。另外，需要注意患者免疫球蛋白数值，必要时给予静脉补充免疫球蛋白。乙肝病毒激活：HBsAg血清阳性以及感染已痊愈、HBsAg血清阴性但乙肝核心抗体阳性和/或表面抗体阳性的患者均有发生乙肝病毒再激活的可能，再激活的风险取决于病毒复制和宿主免疫反应之间的平衡。因此，患者回输CAR-T细胞后应该严密监测肝脏功能及乙肝病毒DNA情况，对于有乙型肝炎感染史的患者，建议使用抗乙肝病毒药物进行预防；乙肝表面抗原阳性患者应规律给予抗病毒治疗。靶向BCMACART治疗多发性骨髓瘤I级专刷n级专家推春m级专就再适用于既往按受过4种及但施跳雕;台