肿瘤的免疫治疗和疗效评价

1、肿瘤的免疫治疗和疗效评价南昌大学第一附属医院肿瘤科张战民目前的肿瘤治疗方案外科治疗化疗放疗免疫治疗肿瘤免疫治疗相关假说免疫编辑假说：免疫监视免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸化放疗删除体内原有的淋巴细胞,输体外准备的肿瘤抗原特异性淋巴细胞并使用大剂量IL2维持其活性。免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%,完全缓解(CR)率达16%,有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关的副作用获得性局部免疫豁免假说：活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞治疗性肿瘤疫苗直接阻断免疫系统的负性调节机制负向：抗CTLA-

2、4,抗PD-1;正向：抗CD137,抗CD40,抗0X40o诱导肿瘤细胞免疫原性死亡新型生物化疗DC细胞疫苗的制备流程一项III期随机研究显示，对于去势祗抗性耗務性前列腺癌(CRPC)恵机Sipuleucel-T苗治疗纽的中從生存期较安越剂纽足长4个月(25.8个月对2L7个月)新英格兰医学杂志NEnulJMed201(1363(5):411临床技效蛊测非庇熟DC治疗性肿瘤疫苗M足递肿瘤抗原激活T细胞理肿瘤细胞的成熟DC诱导DC细胸(GMCSFVIL4DC细胸成無CTNF)2010年4月美国FDA批准负载前列腺酸性膜抗原的自体树突细胞疫苗SipuleuceI-T治疗激素抵抗的转移性前列腺癌，标

3、志着治疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。输入CTL杀伤肿瘤细胞熟DCCTLDC和激活的7细胞E导前CTL活化为CTLl；T细胞DC瘤苗活化细胞毒性丁淋巴细胞并杀伤肿瘤细胞的过程图IpilimumabCTLA4B7T-cellBATcellActivationT-cell卜B7APCAPCAPCFigure1.BlockageofCTLA-4withipilimumabenhancesT-cellactivation.(A)Antigenrecognition(signal1)inthepresenceofcostimulatorymolecules(signal2)leadstoT-cellacti

4、vationandproliferation.(B)UponactivationCTLA-4isunregulatedontheT-cellsurfaceandprovidesinhibitorysignals,therebylimitingtheimmuneresponse,.(C)BlockingofCTLA-4withipilimumabinduces/nheinwatumor-specificimmuneresponse.APC,antigen-presentingcell;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;TCR,T-cellreceptor.Ad

5、aptedwithpermissionfromFongandSmall,JClinOncol.2008;26:32.cT-cellTclJtitionHeR免疫原性细胞死亡免疫原性细胞死亡一一抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织一一逆转免疫抑制性微环境有学者用草酸钳诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL2和粒巨噬细胞集落刺激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达CR。更重要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。肿瘤的主动免疫治疗双相调节假说:在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微坏境，它

6、们既可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥大细胞和E细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑制或促进肿瘤生长。针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFNw和IL2。不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微

7、坏境。5氟尿口密唳、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利钳等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。非特异性主动免疫疗法非特异性刺激因子:卡介苗（BCG）.短小棒状杆菌（PV）.左旋咪哇（LMS）,香菇多糖等细胞因子：有IL-2.IL-4.TNF.IFN-y等。特异性主动免疫疗法一一肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DCrn抗肩寺型抗体疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。肿瘤的被动免疫治疗过继性细胞免疫治疗LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、CIK细胞、肿瘤的抗体导向治疗抗体偶联物、双特异性抗体指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤组织的核

8、为导向性载体，以放射性核素（放射性导向）或免疫毒素（免疫毒素导向）为弹头，通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞，造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。Antibody-basedimmunotherapyNameMalignancyTargetRituxanBcelllymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyjTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarBcell

9、lymphomaCD20(131|n/90Y)TherapeuticmAbagainstdefinedTAAinsolidtumorsNameTargetTAATargetdiseaseMechanismofactionClinicalphaseEdrecolomab(Panorex)17-1ACacolon-rettoADCC,CDC,antiproliferativoApprovatodirettoTranstuzumabHER-2CamammarioADCC,CDC,antiproliferativoApprovato(Herceptin)diretto;down-regolazione

10、HER-2Pertuzumab(2C4)HER-2Camammario,ovaio.ADCC、CDC,antiproliferativoInvestigazionaleprostata,polmone,diretto;down-regolazioneHER-2(FaseI/II)colonBevacizumabVEGFCarene,colon,Inibizioneangiogenesi,ADCC,Approvato(Avastin)NSCLC,mammella,CDCLLC,linfomiCetuximabHER-2Cacolon,testa-collo,BloccoinG1delcicloc

11、ellulare;Approvato(IMC-C225,Erbitux)NSCLC,pancreasantiproliferativo;pro-apoptotico;inibizionemeccanismiriparazionecellularePanitunwmabEGFRCacolon-rettoPro-apoptotico,bloccoApprovato(ABX-EGF,Vectibix)fosforilazionediEGFRSibrotuzumab(BIBH-1)FAP(FibroblasticCacolon-rettoInvestigazionaleSibrotuzumab(l3,

12、)Iactivationprotein)ADCC,CDC.proFpoptotico(FaseI/II)Matuzumab(EMD72000)HER-1CaovaioADCCInvestigazionale(FaseI/II)Bivatuzumab-MertasinaCD44v6Catesta-colIoInibitoresintesiproteicaInvestigazionale(BIWI-1)(FaseI)OregovomabCA125CaovaioADCC,CDCInvestigazionale(FaseII/III)LabetuzumabCEACacolon-rettoADCC,CD

13、CInvestigazionale(FaseI/II)h-R3HER-1Catesta-colloApoptosiInvestigazionaleNlmotuzumabd88)-ReglioblastomaRTlocale(p-particelle)(FaseI-II)MAb806EGFRvIIINSCLQglioblastomaPro-apoptosi?angiogenesi?InvestigazionaleMAbG250(CAIX)ProteinaG250oCarenaleADCC,CDC,pro-apoptoticoInvestigazionaleMAbG250(CAIX)(FaseI)

14、目前肿瘤治疗的疗效评价标准WHO疗效评价标准RECIST疗效评价标准mRECIST疗效评价标准WHO疗效评价标准化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。二维(双径)测量以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积WHO疗效评价标准的不足之处评价哪些病灶？所有的还是部分的?在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准对此没有给出统一的要求；过高评定PD（双径乘积增大25%,相当于体积增大43%）,使得一些病人过早地失去了治疗机会；对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及

15、；某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没有提及。RECIST标准的诞生在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法,保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PDo首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表。RECIST标准的优点创建RECIST标准的理论基础:肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。RECIST标准较WHO标准的优点:更科学的理论基础；简化测量步骤；减少误差；重复效果更好。WHO与RECIST疗效评价标准比较疗效WHO（两最大垂直径乘积变化）RECIST

16、（最大径总和变化）CR所有病灶消失维持4周所有病灶消失维持4周PR缩小50%,维持4周缩小30%,纟隹持4周SD非PR/PD非PR/PDPD增加25%增加20%病灶增加前非CR/PR/SD病灶增加前非CR/PR/SD肿瘤的直径(RECIST)、面积变化(WHO)体积的关系直径面积体积缓解减少30%减少50%减少65%减少50%减少75%减少87%进展增加12%增加25%增加43%增加20%增加44%增加75%增加25%增加56%增加95%增加30%增加69%增加120%最长径之和：TargetLesionsSumofLongestDiameter(ShishKabob)治疗后如出现坏死、液化，

17、则需重新划定经线，尽量避开坏死区域。完全缓解(CR)-所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常,至少维持4周。部分缓解(PR)-靶病灶最大径之和减少$30%,至少维持4周。疾病稳定(SD)-靶病灶最大径之和缩小未达PR,或增大未达PD。疾病进展(PD)-靶病灶最大径之和至少增加20%,或出现新病灶。:如仅一个靶病灶的最长径增大；的最长径之和增大未达20%.则不肿瘤疗效评价一非靶病灶完全缓解(CR)-非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。未达完全缓解(PR)/稳定(SD)-非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为SD。疾病进展(PD

18、)-出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。RECIST1.1发表于2009年欧洲癌症杂志ELSEVIEREUROPEANJOURNALOFCANCER45(2009)228247ScienceDirectjournalhomepago:Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:Revised.RECISTguideline(version1.1)E.A.Eisenhauev,RTherasseb,)BogaertscjL.H.Schuuartza,D.SargeviR.Fordf,J.Dancey9SArbuckS.Giuyther1,M.M

19、ooney%L.Rubinstein9,L.Shankar,L.Dodd%R.KaplanD.Lacombec,J.Veru7eijfcNationalCancerInstituteofCanadaC?inica?TrialsGroup,10StuartStreetQueeriUniversity,Kingston,CanadabG?axoSmithKlineBioiogicals,RixensartBelgiumEuropeanOrganisationforResearchandofCancer;DataCentreBrussels,BelgiumdivrenorialSloanKetter

20、ingCancerCenter,NewYork,?TYUSAeMayoClinicRochester;MN,USARadPyyarm,PrindetOMtZJUSAjDfvisionofCancerTVeatmentandDiagnosisNationalCancerInstitute,BethesdnMEUSAHSchering-Plough,KenilivorthZ力USAEastSurreyHospital,Surrey,UKNationalCancerResearchNettuorfe,Leeds4UKkrasnusUniversityMedCenter;Rotterda?nTheNe

21、tJierlandsARTICLEINFOABSTRACTBackground：Assessmentofthechangeintumourburdenisanimportantfeatureoftheclinicalevaluationofcancertherapeutics:bothtumourshrinkage(objectiveresponse)Articlehistory：Received17October2008RECIST1.1更新之处RECIST1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检

22、验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新可测量靶病灶数目的更新在RECIST1.1版中,用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2个。疾病进展定义（二）可测量病灶：根据RECIST1.1版，PD的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5山叫出现新病变也视为PD。不可测量病灶:可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（于可测量病灶幺狂总和增加20%）o例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法

23、。新影像学技术价值RECIST1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重篦性较好的解剖学成像技术.进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。新影像学技术价值（二）目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影二功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。有病理意义淋巴结疗效评估RECIST1.1版将短径V10血的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录

24、和随访。短径$10mm和V15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。CT扫描中短径$15mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。疗效确认的必要性对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照II期临床研究不再需要疗效确认。用抗CTLA-4单克隆抗体(Ipilimumab与Tremelimumab)在一系列肿瘤中的临床研究ill期转移性黑色素擔II期转移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤肾细胞癌乳腺癌-输尿管上皮癌前列腺癌-肺癌临床有效性摘要对严重的进展期肿瘤阻抑

25、CTLA-4是有效的（主动）:在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果阻抑CTLA-4可产生临床持续性反应（20+月！）抗CTLA-4单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后;阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应；但这需要时间Ipilimumab临床效应Ipi【PiIpiIpiIpi暴露于Ipilimumab乌中瘤体积可能包括免疫细胞的汾入及肿瘤细胞AdaptedfromHodiFS,etal.JClinOiicoL2008;26(19S):3008T细胞活化EvolutionofResponse:PatientExample

26、ScreeningWeek72Durable&ongoingresponsewithoutsignsofIRAEsWeek12Initialincreaseintotaltumourburden(mWHOPD)Week16RespondingCourtesyofKHannaiikaya新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响WHO与RECIST在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准Baselinei1患者至今仍存活，并继续用IPILIMUMAB治疗22+个月稳定期ProgressionTumo

27、rImmunotherapyResponsebyWHOorRECISTCancercellLymphocyteMacrophageFig.1.Metastaticcancerlesionsaremadeupmainlyofcancercellsandstromalcells,withaverylimitedimmuneandinflammatoryinfiltratebylymphocytesandmacrophagesAfterreceivingtumorimmunotherapy,thesizeofmetastaticlesionsmaydecreaseinthefewpatientsth

28、athaveanobjectiverespons巳whhthetumorbeinginvadedbylymphocytesandlaterbymacrophages;thesetumorresponsesarewellcapturedbytheWHOandRECISTcriteria.Metastatictumorlesionswillincreaseinsizeincaseswherethetumorgrowsprogressively,leadingtodiseaseprogression.However,insomecases,thetumorlesionsmaybecomeheavil

29、yinfiltratedbyimmuneandinflammatorycellsresultinginanapparentincreaseinsizeoflesions,butthisisduetoinfihrationbytumorimmunotherapy-recruitedcellsasopposedtoaprogressivegrowthofcancercells.Inthiscase,thelesionwouldqualifyasprogressivediseasebyWHOorRECISTcriteria,butasaresponderfollowingthenewlypropos

30、edirRC.免疫治疗发挥作用主要通过3步： 治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖； 活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）； 一社在首次治养后数月才对患者生存期产生影响。应否将电疫反应评价列入免疫治疗疗效评价体系?免疫反应评价方法的建立和标准化免疫反应与临床疗效的相关性如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？应将患者的无进展生存和OS作为免疫治疗评价最主要的指标。CIC-CRI目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（iRC）体系，按照iCR（免疫相关性完全缓解）、iPR（免疫相关性部分缓解）、irSD（免疫相关性疾病稳定）和i

31、rPD（免疫相关性疾病进展）来评价疗效在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)或混合反应(MR),段时间后才出现肿瘤缩小等反应(图2)。多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔(Small)等应用T细胞治疗晩期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰迈耶(Kaplan-Meier)曲线在治疗后8个月才分离即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异oCIC-CRI在2006年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在48个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异

32、。图2以细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)治疗肾癌双肺转移患者在治疗1年后才出现转移灶缩小或消失在一项应用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗晚期黑素瘤的多中心II期临床试验中，利用蚤则砸悦对疗效进行了评价。悦栽蕴粤郅源可以和共刺激分子月苑结合从而抑制栽细胞活化，因此设计者推测阻断悦栽蕴粤郵源通路可以进步提高肿瘤患者的免疫反应，增加抗肿瘤效应栽细胞的数量。该研究共对源愿苑名晚期黑素瘤患者应用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭进行猿项多中心II期临床研究，猿项研究的代号分别是悦粤陨愿源郅园园愿、悦粤陨愿源郅园圆圆和悦粤陨愿源郵园园苑，研究旨在评价单用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患者中的治疗效果和患者耐受性怨AB聞31x

33、?啲31anJiS奶Re-liveDayiromDawofFiralOomoCLQrzX-aKO-K-M.Jmioo1rf)Qfibs2-爲櫃*JZ0-?12151KOMf1092)1Z733t5W339MlRctenFpKyfrorpRanCirTMH；QnDstef-a気1g和啊-3.朴2$伸屬wtfo&g-TI-咲血sCHSEWJRXc巧门丫M.Dfiu&aSne列c&LR6Wcty.“r,w1I101II*II!WW*73IDGyW3J4段16|Cfl|r112)撫zn审fp-Lr-r-r厂ltti一r-r-r心andnewlesionsIredlareaddedtoaenneshew

34、taltumorburden-greem.Despitenewlesi-ons-,thetotaltumorburdnisstilldeclmEngtoapartialresponse.Yellowtrianiglesindicatedosingwithimmunotherapy;horizwttallinesindrctstandardthresholds.forresponseorpr-ogress-ion.ModifiedafterWolchoketal.(43.Table1.Challengesandrecommendationsforassessmentofcancerimmunot

35、herapy*100-ILog-rankT-010HR=1.71,95%CIB1.131O2.5&Medianbenefit:4.5monthsSipuieucei-T(n=sz)Median:25.9rnonths-4Placebo(n=45)Median:21.4months75-50-25-102030SurvivalTimemonths)Figure4.Delayedseparationofsurvivalcurvesofsipuleucel-Timmuno-therapyvsplaceboinadvancedprostatecancer,whretheseparationofKapl

36、an-Meiercurvesoccurredafterapproximately8monthsafterrandomassignment.HR=hazardratio;Cl=confidenceintervaLCourtesyofSmalletaL(12).Reprintedwithpermission.Copyright2008AmericanSocietyofClinicalOncology.Allrightsreserved.ImmunotherapystartImmunecellactivationandproliferationEffectontumorEffectonsurviva

37、lDay1DaystoweeksWeekstomonthsSeveralmonthsEndpointCellularimmuneresponseAntitumorresponseSurvivalChallengesComplexassaysexistResultsarehighlyvariableandnotreproducibleacrosstrialsAssayproceduresarenotharmonizedConventionalandnovelresponsepatternsareobservedThetranslationoftheimmuneresponseintoananti

38、tumorresponsetakestimeNosystematiccriteriatocapturenewresponsepatternsexistTranslationofimmuneandantitumorresponseintoasurvivaleffecttakestimeProportionalhazardsassumptionsarenotapplicableConventionalstatisticalmodelsdonotaccountfornonproportionalhazardsanddelayedseparationofcurvesRecommendationsHar

39、monizedassayusethroughSOPsthataccompanyindividualassayprotocolsIdentifyrelevantresponsepatternsUsesystematiccriteria(irRC)toreproduciblycapturenewpatternsEmploystatsticalmodelsthataccountforthedelayedeffectCarefullyconsideruseofearlyinterimandfutilityanalysesirRC=immune-relatedresponsecriteria：SOP=s

40、tandardoperatingprocedure.MeasuringImmuneResponse:ReductionofVariabilityThroughAssayHarmonizationMeasurementofAntitumorResponse:irRCSurvivalKinetics:DifferencesBetweenImmunotherapyandConventionalTherapies肿瘤免疫治疗疗效的特点低水平的客观有效率;微效或混合疗效疗效的延迟效应;PD的患者在继续接受免疫治疗后出现疾病的改善SD的临床意义，在应用靶向药物或抗体药物时患者达到SD可作为临床治疗有效（如

41、TTP时间延长）的潜在观察终点。将使用上述药物后获得的长期SD看作是药物起效的表现。表IirRC与传统WHO标准的比较坝目WHO标附irlU：新发现可测肚貓灶（如孑5minx5mm）水远代表疾病进肱PD）点耍纳人总肿瘤负荷籽评价是否是疾病进展沂发现不可测炒病灶（如w5mmx5mm）水远代衣疾病进脇PD）不定义为疾病进展CR在间隔不少于4周的两次连续的煥察点均证实所有病灶消失冷间隔不少于4同的两次连续的现察点均证实所有病灶消失PH花至少间隔4周的两次连续的观察点均证实所有可测按的病灶川径校戢线下降50%及以上未见新发病灶戒崔他病变进展保至少间隔4周的两次连续的观察点均证实总肿瘤负荷较展线肿瘤负简

42、下降50%及以上SI)在两次左续的观察点检测到病灶lL径较基线下降不足50%,或肿瘤龍径增大不足25倭.未见新发病灶或:其他病变进展齐两次连续的观察点证实总肿嘀负荷较基线肿瘤负商下降不足50%,或增加不足25%PI)4：任一观察点检测到綢灶M径较凰线增加至少25轻，和（或）出现新发病灶和（或）岀现其他病变进展住至少间隔4周的两次连续观察点的任一时间检测利总肿瘤负荷较畢线肿瘤负荷増加至少25%Table3.Derivationofoverallimmune-relatedresponseinsolidtumors*Derivationofoverallimmune-relatedresponseforallassessedtimepointsOverallMeasurableresponseNonmeasurableresponseresponseIndexandnewmeasurablel