立普妥更强逆转斑块学习教案

1、立普妥更强逆转立普妥更强逆转(nzhun)斑块斑块第一页，共36页。Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.Ambrose1988Nobuyoshi1991Giroud19920 040408080120120160160200200汇总汇总14%18%68%070%50 70%50%MI 前狭窄前狭窄(xizhi)程度程度102030405060708090100Little198880%以上以上(yshng)的的MI发生在不严重狭发生在不严重狭窄窄MI患者患者(hunzh)数数(n)MI患者数患者数(n)汇总86%狭窄70%第1页/共36页第

2、二页，共36页。第2页/共36页第三页，共36页。第3页/共36页第四页，共36页。立普妥立普妥 ：稳定逆转：稳定逆转(nzhun)斑块，更早降斑块，更早降低事件低事件1、立普妥、立普妥 ：能更强效稳定：能更强效稳定(wndng)逆转斑块逆转斑块2、立普妥、立普妥 ：能更早降低事件：能更早降低事件3、立普妥、立普妥 ：稳定：稳定(wndng)逆转斑块逆转斑块 更早获益的更早获益的机制机制 独特的分子结构和药代动力学独特的分子结构和药代动力学4、立普妥、立普妥 ：安全性好：安全性好第4页/共36页第五页，共36页。1、立普妥、立普妥 稳定稳定(wndng)逆转逆转斑块斑块 第5页/共36页第六页

3、，共36页。不稳定(wndng)斑块稳定(wndng)斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化降低降低LDL-C第6页/共36页第七页，共36页。斑块高回声斑块高回声(hushng)指数变化百分比指数变化百分比(%)“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能(knng)减少斑块破裂的风险.” 立普妥立普妥组组常规常规(chnggu)治疗组治疗组0102030405042%10%GAIN：立普妥：立普妥平均平均32.5mg/天天稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂稳定冠心病患者斑块，减少斑块

4、破裂P=0.021Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.n=46n=50第7页/共36页第八页，共36页。Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68-13.1-13.18.78.7-15-15-10-10-5-50 05 51010p0.0001立普妥20mg(n=24)常规(chnggu)治疗组n=24斑块体积(tj)变化百分比(%)*#*与基线相比P50% 斑块仍在进展。斑块仍在进展。60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥组斑块进组斑块进展低于普伐他汀组。展低于普伐他汀组

5、。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080第12页/共36页第十三页，共36页。2. 立普妥立普妥更早降低更早降低(jingd)事事件件第13页/共36页第十四页，共36页。临床临床(ln chun)获益出现时获益出现时间间数月数月立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀1.5-2年后年后Gresser U, et al. Eur J Med Res 2004;9:1-171.5-2年后年后氟伐他汀氟伐他汀1.5-2年后年后第14页/共36页第十五页，共36页。 研究研究

6、治疗药物治疗药物治疗开始治疗开始时间时间N随访随访时间时间主要终点危主要终点危险降低险降低 (%) P 值值 FLORIDA氟伐他汀80 mg vs 安慰剂8 天5401 年8NS PACT普伐他汀 20/40 mg vs安慰剂24 小时340830 天6.4NS A to Z辛伐他汀40/80 mg vs安慰剂/辛伐 20 mg5 天到 4 个月44972 年11NS MIRACL立普妥立普妥 80 mg vs安慰剂2496小时小时308616 周周16.048 PROVE IT立普妥立普妥 80 mg vs 普伐他汀普伐他汀40 mg10 天天41624 个月到个月到2 年年1916.03

7、.005Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.第15页/共36页第十六页，共36页。MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要主要(zhyo)终点发生率终点发生率()安慰剂安慰剂(n=1548)立普妥立普妥 80 mg(n=1538)P=0.048100502314 (月月)安慰剂安慰剂(n=2232)辛伐他汀辛伐他汀 40(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要主要(zhyo)终点发生率终点发生率()主要终点：死亡主要终点：死亡(swng)、急性心梗、脑卒中、不稳定、急性心梗、脑卒中、不稳定心绞痛心绞痛主要终点：死亡

8、、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.16%曲线在1个月分离第16页/共36页第十七页，共36页。16% RRR P=.005Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.主要复合主要复合(fh)终点发生情况终点发生情况 (死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中)随访随访(su fn)（月）（月）普伐他汀(40

9、mg)n=2063立普妥 (80 mg)n=2099死亡和主要心血管事件死亡和主要心血管事件 (%)024302721963181512051015202530曲线在1个月分离第17页/共36页第十八页，共36页。3. 立普妥立普妥 稳定逆转斑块稳定逆转斑块 更早降低事件更早降低事件(shjin)的机制的机制第18页/共36页第十九页，共36页。不同不同(b tn)(b tn)他汀他汀, ,作用不尽相同作用不尽相同立普妥立普妥：更早、更显著降低患者更早、更显著降低患者(hunzh)心血管事件心血管事件第19页/共36页第二十页，共36页。HOOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHC

10、H3CH3辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀OH3CH3CH3COOH3CH3COFOHOHNa+CO氟伐他汀氟伐他汀NCH3CH3Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.因为共同因为共同(gngtng)的的药效基团（二羟基庚酸药效基团（二羟基庚酸基团，抑制基团，抑制HMG-CoA还还原酶），都叫他汀原酶），都叫他汀但不同他汀，与药效基但不同他汀，与药效基团相连的取代基不同团相连的取代基不同造成了药效学和药代动造成了药效学和药代动力学的差异力学的差异疗效、安全性和降脂外疗效、安全性和降脂外作用的差异作用的差异OOFOHOHCa+OCH3H3CN

11、NHC药效基团取代基团立普妥立普妥第20页/共36页第二十一页，共36页。Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F立普妥独特的取代基，和药效基团(j tun)共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有活性代谢产物(chnw)（他汀独有）立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益更显著的多效性独特的分子结构、药代动力学特性独特的分子结构、药代动力学特性提示了立普妥提示了立普妥更显著的多效性更显著的多效性 立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC药效基团取代基团第21页/共36页第二十二页，共36页。Shisheh

12、bor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431不稳定(wndng)斑块稳定(wndng)斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化降低降低LDL-C第22页/共36页第二十三页，共36页。药物药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀-21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%53%58%

13、辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%XX不同剂量他汀降不同剂量他汀降LDL-C幅度幅度(fd)比较比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量(jling)不得超过40mgA to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议BMJ 2003: 326;17第23页/共36页第二十四页，共36页。Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比与基线相比(xin b)变化变化 (%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥为何为何(wih)更强逆转斑块？更

14、强逆转斑块？REVERSAL：立普妥：立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRP第24页/共36页第二十五页，共36页。A to ZMIRACL治疗治疗辛伐辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰剂安慰剂 + 辛伐辛伐 20 mg立普妥立普妥 80 mg vs 安慰剂安慰剂随机患者数随机患者数44973086事件降低事件降低 (%)早期早期*0*16*晚期晚期11 (无显著差异无显著差异)LDL-C 降低降低 mmol/L (mg/dL)早期早期*1.61 (62)1.63 (63)晚期晚期0.41 (15)*随机分组后120天的测量(cling)结果。随机分组后90天的测量(cling)结果

15、。研究结束时的测量(cling)结果A to Z研究的完成时间为24个月。Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.CRP降低降低(jingd) (%) 降低降低(jingd) 17 降低降低(jingd)34第25页/共36页第二十六页，共36页。-35-30-25-20-15-10-50是早期斑块稳定的新机制。是早期斑块稳定的新机制。”立普妥立普妥Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718. 氧化氧化(ynghu)LDL-C变化变化 (%)安慰剂安慰剂立普妥立普妥使血浆氧化的使血浆氧化的LD

16、L-C降低了降低了30%P0.0001-29.7%-0.2%第26页/共36页第二十七页，共36页。-100102030405060立普妥立普妥代谢代谢(dixi)产物产物抑制氧化抑制氧化(ynghu)生成生成 (%)立普妥立普妥原体原体与对照组相比与对照组相比(xin b)P50% 无剂量相关的肌肉副作用；无剂量相关的肌肉副作用； 临床应用中与华法令无药物临床应用中与华法令无药物(yow)相互作用；相互作用； 肾功能不全患者无需调整剂量；肾功能不全患者无需调整剂量； 以下情况无剂量受限：以下情况无剂量受限： 维拉帕米维拉帕米 、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐 1.Pres

17、cribing information for Crestor2.Prescribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀第30页/共36页第三十一页，共36页。020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥严重不良(bling)事件报告/百万处方140Circulation. 2005;111:3051-3057严重不良事件：报告的致死性、威胁(wixi)生命的事件或导致患者住院治疗的事件。2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收

18、到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见第31页/共36页第三十二页，共36页。MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰剂立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高肝酶升高(shn o)大于大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000立普妥在中国冠心病患者中进行的多中心(zhngxn)、随机、开放对照的8周达标研究 (n=361)第33页/共36页第三十四页，共36页。C