中药化学生物碱4

1、AlkaloidsDefinitionClassificationphysico-chemical property ExtractionIsolationalkalinity Structure determination第8节 生物碱的结构测定1. 化学方法化学方法lCN键裂解键裂解l脱氢反应脱氢反应l氧化反应氧化反应l还原反应还原反应l沟通反应沟通反应2. 波谱分析波谱分析lUVlIRlMSlNMRlX-Ray1. 化学方法：CN键裂解反应（1）Hofmann降解降解（彻底甲基化法）：季铵碱在碱性溶（彻底甲基化法）：季铵碱在碱性溶液中加热，脱水生成烯和三甲胺的反应。根据生成烯的液中加热，

2、脱水生成烯和三甲胺的反应。根据生成烯的数目，可推测生物碱结构中数目，可推测生物碱结构中N的结合状态。伯、仲、叔的结合状态。伯、仲、叔胺先用胺先用CH3I和和Ag2O进行彻底甲基化反应，生成季铵碱。进行彻底甲基化反应，生成季铵碱。 条件：条件：N原子有原子有-H，且易发生消除反应。，且易发生消除反应。 H2OOH-HN(CH3)3+CCCC+N(CH3)3+N在侧链上(一次降解，生成三甲胺和一烯化合物)NH3COH3COCH3OOCH3CH3IAg2ONH3COH3COCH3OOCH3CH3OH-H3COH3COOON在一个环上(二次降解，生成三甲胺和二烯化合物)NHCH3IAg2ONCH3H3

3、COH-NCH3H3CCH3IAg2ON(CH3)3N在两性个环上(三次降解，生成三甲胺和三烯化合物)CH3CH3NCH3IAg2ONCH3NCH3H3CCH3IAg2OCH3IAg2O+N在不同环上CH3+OH-OCH3H3C+OH-+CH3OH副反应CH3NHCH3IAg2ONNNCH3IAg2OONNCH3ONNCH3ONNCH3ONNCH3ONNN（2）Emde降解降解（改良的（改良的Hofmann降降解）：季铵碱溶液用解）：季铵碱溶液用Na-Hg处理还原，处理还原，使使C-N键断裂，得到脱胺化合物和三甲键断裂，得到脱胺化合物和三甲胺。适用于无胺。适用于无-H的生物碱的的生物碱的C-N

4、键的键的裂解。裂解。CH3+OH-NNaEtOHNNHCH3IAg2OCH3CH3+OH-NCH3CH3CH3IAg2ONCH3CH3CH3Na-HgH2O-EtOH+N(CH3)3CH3H3C+OH-+N(CH3)3NHCH3IAg2ONNa-HgCH3H3CNCH3IAg2O+H2OEmde降解（3 3）von Braunvon Braun反应：反应：叔胺生物碱与叔胺生物碱与BrCNBrCN反应，氮环裂反应，氮环裂开，开，CNCN与与N N结合，结合，BrBr与邻碳结合，生成溴代烷和二取与邻碳结合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，此氰化物进一步水解生成羧酸，脱代氨基氰化物，此氰化物进一步水解

5、生成羧酸，脱羧即得仲胺。用于无羧即得仲胺。用于无-H-H的的C-NC-N键裂解键裂解。R1+R3Br+-H2ONR3R2CN-BrR1NR3R2CN Br-R1NR2CNR1NR2COOH-CO2R1NHR22. 波谱方法（1）UV（2）IR（3）MS（4）NMR（5）X-Ray （1）UVv生色团为分子的整体结构部分：反映分子的基本骨架及类型特征。如喹啉类、简单吲哚类等。v生色团为分子结构的一部分：不同类型生物碱有相同或相似UV谱，不能推断骨架类型。如四氢异喹啉类、含萜吲哚类等。生色团是分子的整体结构CHOHCH=CH2NNCH2CH2COOHNHNHCH3生色团是分子的结构的一部分NOCH

6、3CH3OCH3OOCH3OCH3HH3COOCONHNH金鸡宁金鸡宁（cinechonine）相思豆碱相思豆碱（abrine）四氢巴马丁四氢巴马丁（tetrahydropalmatine）钩藤碱钩藤碱（rhynchophylline）（2）IRv酮基的吸收：酮基吸收1660-1690cm-1。（3）MSv- - 键裂解键裂解：裂解：裂解-C-C与与原子之间的键，原子之间的键，离子碎片多为含离子碎片多为含N N部分，且为基峰或强峰。若部分，且为基峰或强峰。若-C-C连不同基团，易断裂连大基团的连不同基团，易断裂连大基团的键。键。vRDARDA裂解裂解：生物碱结构中存在相当于环己烯部：生物碱结构

7、中存在相当于环己烯部分时，常可发生分时，常可发生RDARDA裂解，即双键的裂解，即双键的位键的位键的裂解，产生裂解，产生1 1对互补离子。不但可证实生物碱对互补离子。不但可证实生物碱的类型，还可由碎片峰的类型，还可由碎片峰m/zm/z值推断值推断A A和和D D环上的环上的取代基类型和数目。取代基类型和数目。v苄基裂解苄基裂解：苄基异喹啉类生物解主要裂解是：苄基异喹啉类生物解主要裂解是苄基裂解，产生二氢异喹啉离子碎片多为基苄基裂解，产生二氢异喹啉离子碎片多为基峰。峰。v侧链裂解侧链裂解：环裂解困难，裂解主要发生在侧：环裂解困难，裂解主要发生在侧链上，链上，M M+ +或（或（M-HM-H）+

8、+多为基峰或强峰。多为基峰或强峰。浙贝甲素m/z114m/z112NrHNHNHNHONOHm/z136(100)m/z153N+CH=OH+NCHHON-键裂解：RDA裂解：DARDADARDA非典型NNCOOMe+HRDANNCOOMe+HNm/z124NN+HNN+Hm/z282m/z254Nm/z124RDA非典型NABCDCH3ORDANABCD+CH3OOCH3OCH3CH3OCH3OOCH3OCH3m/z 355 (M+)m/z 191m/z 164-H+HNH+ABCH3OCH3ONH+ABCH3OCH3Om/z 190m/z 192巴马亭巴马亭NH3COOCH3NH3CCH3

9、OCH3OCH3NH3COOCH3NH3CCH3OCH3m/z 622(M+) m/z 396m/2z 198 (100%)B-裂解OOO苄基裂解：+NOR3R2OR1OR+NOR3R2OR1OROR4OR5侧链裂解：（4）NMRv推定生物碱的结构推定生物碱的结构 NCH3OHOOCH3OHOMsOHOCH3HONCH3OHOOCH3OHOMsOHOCH3HO（4）X-Rayv确定生物碱的结构及立体构型确定生物碱的结构及立体构型 NOHOCH3OHHOOOCH3ABCDEFGOH第9节 含生物碱中药实例l麻黄l黄连l粉防己l洋金花l延胡索l苦参l番木鳖l乌头CHOHCHNHCH3CH312l-

10、麻黄碱 （1R 2S）ephedrined-伪麻黄碱(1S 2S) pseudoephedrine1.麻黄麻黄生物碱麻黄生物碱 （有机胺类）（有机胺类）麻黄碱、伪麻黄碱麻黄碱、伪麻黄碱 理化性质理化性质麻麻 黄黄提取分离提取分离（1）化学成分 2CHCHCH3OHNRR1（伪）麻黄碱RHRCH3（伪）甲基麻黄碱RRCH3（伪）去甲基麻黄碱RRH（2）理化性质v性状性状：无色结晶，有挥发性，有旋光性。：无色结晶，有挥发性，有旋光性。v溶解性溶解性：麻黄碱溶于水、氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂，伪麻：麻黄碱溶于水、氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂，伪麻黄碱难溶于水；麻黄碱草酸盐难黄碱难溶于水；麻黄碱草酸盐难溶于

11、水，而伪麻黄碱草酸盐溶于水，而伪麻黄碱草酸盐易溶于水；可用于二者分离。易溶于水；可用于二者分离。 v碱性碱性：碱性较强：碱性较强( (有机胺类有机胺类) )，伪麻黄碱（碱的共轭酸和，伪麻黄碱（碱的共轭酸和C C1 1- -OHOH形成的分子内氢键稳定）强于麻黄碱，用于二者分离形成的分子内氢键稳定）强于麻黄碱，用于二者分离。v检识检识：不易和多数生物沉淀剂反应。：不易和多数生物沉淀剂反应。 a. CS2-CuSO4反应反应: :s/MeOHCS2,CuSO4,NaOH黄色黄色 b.铜络盐反应：铜络盐反应： s/H2OCuSO4,NaOH紫红色（乙醚层紫红色（乙醚层）HHOHNHCH3CH3l-麻

12、黄碱(1R,2S)HOHHNHCH3CH3d-伪麻黄碱(1S,2S)H5C6CH3OHHNHCH3HH5C6CH3OHHNHCH3HCCOHNC6H5CH3HHCH3H+麻黄碱共轭酸CCOHNC6H5CH3HHCH3H+伪麻黄碱共轭酸（3）提取分离v溶剂法溶剂法：利用二者能溶于热水的性质提取，利用二者草：利用二者能溶于热水的性质提取，利用二者草酸盐的溶解度不同分离。酸盐的溶解度不同分离。v水蒸汽蒸镏法水蒸汽蒸镏法：麻黄碱和伪麻黄碱在游离态时具挥发性，：麻黄碱和伪麻黄碱在游离态时具挥发性，可随水蒸汽蒸镏出，将镏出液吸收于草酸溶液中，其他可随水蒸汽蒸镏出，将镏出液吸收于草酸溶液中，其他操作同溶剂法

13、。操作同溶剂法。v离子交换树脂法离子交换树脂法：麻黄草的酸水提液通过强酸型阳离子：麻黄草的酸水提液通过强酸型阳离子交换树脂，生物碱盐阳离子被交换在树脂上，麻黄碱的交换树脂，生物碱盐阳离子被交换在树脂上，麻黄碱的碱性比伪麻黄碱弱，故麻黄碱盐不如伪麻黄碱盐稳定，碱性比伪麻黄碱弱，故麻黄碱盐不如伪麻黄碱盐稳定，可先从树脂上洗脱，使二者分离。可先从树脂上洗脱，使二者分离。麻黄草段加8倍量水,浸煮2-3次浸煮液NaOH碱化,pH 11-12,甲苯萃取甲苯萃取液流经2%草酸溶液,pH6.5-7草酸溶液减压浓缩,冷却过滤结晶加8倍量水煮沸,加氯化钙溶液及硫化钠饱和溶液,pH7-7.5,静置,过滤母液加饱和氯

14、化钙溶液,静置,过滤水蒸气蒸馏滤液加盐酸pH6.5-7,浓缩,过滤粗结晶水溶,盐酸调pH5.6-6,活性炭脱色,重结晶 沉淀(草酸钙,硫化铁) 结晶(盐酸伪麻黄碱) 母液(盐酸甲基麻黄碱)盐酸麻黄碱溶剂法馏出液麻黄草段0.1-0.5%盐酸渗漉渗漉液强酸型阳离子交换树脂柱流出液树脂床水洗去残留渗漉液方法一4N HCl洗脱离子交换树脂法 树脂床(伪麻黄碱)洗脱液减压浓缩,过滤 结晶(盐酸麻黄碱)母液方法二5%氢氧化胺乙醇溶液洗脱 树脂床(伪麻黄碱)洗脱液加NaCl饱和,氯仿萃取氯仿液1%HCl萃取酸水层氯仿层减压浓缩盐酸麻黄碱一、单项选择题1.乌头碱的母核是 A.双苄基异奎啉 B.有机胺 C.肽类

15、 D.二萜类2.小檗碱属于 A.叔胺碱 B.季胺碱 C.酚性叔胺碱 D.酚性季胺碱3.生物碱的沉淀反应条件是 A.酸性有机溶剂 B.酸性水溶液C.碱性水溶液 D.碱性有机溶液4.既溶于水又溶于有机溶剂的是 A.小檗碱 B.麻黄碱 C.阿托品 D.东莨菪碱5.自CHCl3中分离酚性生物碱常用的碱液是 A.NH4OH B.NaOH C.Ca2CO3 D.Na2CO36.毒性最强的是 A.次乌头碱B.乌头次碱C.次乌头次碱 D.乌头原碱7.麻黄碱与伪麻黄碱是 A.差向异构体 B.立体异构体 C.互变异构体 D.顺反异构体8.多数生物碱在植物体中存在的形式是 A.无机酸盐 B.游离状态 C.络合物 D

16、.有机酸盐练习题：二、多项选择题(以下各题均有两个以上答案)1.与生物碱沉淀试剂生成沉淀的有 A.蛋白质B.多肽C.鞣质D.麻黄碱E.苦参碱2.某生物碱碱性弱则它的 A.pKa大B.Kb小C.Ka小D.pKa小E.pKb小3.与去甲基麻黄碱呈阳性的反应是 A.茚三酮 B.CS2碱性硫酸铜 C.碱性硫酸铜 D.碘化铋钾E.氯化汞4.亲脂性有机溶剂提取生物碱时，湿润药材可用 A.NaClB.NH4OHC.Na2CO3D.Ca(OH)2E.NaOH三、填空题1.游离生物碱易溶于（），难溶于（）。2.一般生物碱的N原子附近引入斥电子基可使N原子上电子云密度（），则生物碱的碱性（）。四、判断题(下列叙述

17、正确的划 )1.小檗碱与黄连碱的结构母核均属于原小檗碱型。 2.混合生物碱酸水液，用pH梯度法萃取分离时，溶液pH应该由低到高逐渐递增。 3.次乌头碱是单酯型生物碱，毒性比较小。 五、名词解释1.生物碱的pKa 2. 隐性酚羟基3.水溶性生物碱4.霍夫曼降解5.生物碱沉淀试剂 6.两性生物碱 7.诱导-场效应六、简答题1.雷氏盐沉淀法常用于何种类型生物碱的分离，写出生成沉淀及分解沉淀的反应式。2.生物碱的TLC用SiO2为吸附剂，展开剂为氯仿甲醇混合系统，如展开后有如有以下现象a化合物Rf值太小、b Rf值太大、c 拖尾 ，应分别采取哪些方法调整？ 3.下列生物碱各属于哪种母核？(大类及小类A

18、.乌药碱 B.吗啡碱 C.小檗碱 D.汉防己甲素 E.氢溴酸东莨菪碱4.生物碱的霍夫曼降解反应要求化合物分子必须具备何结构，不同状态的N原子其裂解产物各是什么物质和三甲胺?5.中药麻黄茎中的生物碱，结构主要为何种类型，它们在溶解度、碱性及性质上与一般生物碱有哪些差异？6.麻黄碱与伪麻黄碱的结构差异是什么，可用哪些方法证明？两者可用何种化学方法区别，用何种方法分离？7.哪两种中药含有较多的小檗碱？8.小檗碱的结构属于哪种类型，有何特点？9.小檗碱的溶解度有何特点，如何用在提取分离上？10.请从结构上解释苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱及氧化槐果碱的性质。11.莨菪碱与东莨菪碱如何鉴别，如何分离？12.阿托品与莨菪碱有何关系？13.某粉末为汉防己甲素、麻黄碱、小檗碱、樟柳碱、阿托品、东莨菪碱的混合品，请设计一个流程将它们一一鉴别。14.乌头中生物碱的结构与毒性有何关系？乌头炮制的原理是什么？如何检查炮制是否完全？15.苦参碱能溶于热氢氧化钠的原因是什么16.用指定方法鉴别:A.麻黄碱与莨菪碱(化学法) B.东莨菪碱与阿托品(