化学合成路线设计的策略

1、Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中都介绍完了。大致可分成两类：中都介绍完了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应，一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应，环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；物在有机合成中的应用等章； 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的拆开，导绪论，有机合成与路

2、线设计的基础知识，分子的拆开，导向基，基团的保护等章。向基，基团的保护等章。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略现代有机合成路线设计的著名专家现代有机合成路线设计的著名专家 E. E. J. Corey J. Corey 的一本专著的一本专著化学合成的逻辑化学合成的逻辑学学 （ T h e L o g i c o f C h e m i c a l T h e L o g i c o f C h e m i c a l SynthesisSynthesis），其中重点介绍了有机合成），其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，使我们对有关路线路线设计的五大策略，使我们对有关路线设

3、计的策略思想有更高的提高。设计的策略思想有更高的提高。1990 Nobel Prize1990 Nobel PrizeCorey Corey 有机合成路线设计的五大策略 Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面，被将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面，被称为称为“五大策略五大策略”。这就是：。这就是：1. 基于转化方式的策略（基于转化方式的策略（Transform-based strategies） 2. 基于结构目标的策略（基于结构目标的策略（Structural-goal strateg

4、ies）3. 拓扑学的策略（拓扑学的策略（Topological strategies）4. 立体化学的策略（立体化学的策略（Stereochemical strategies）5. 基于官能团的策略（基于官能团的策略（Functional group-based strategies） Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略无论是何种策略，无论是何种策略，Corey在反合成思考中是很重视对在反合成思考中是很重视对目标物目标物“分子复杂度（分子复杂度（molecular complexity）”的逐步减的逐步减小。小。所谓分子复杂度是由分子的大小（所谓分子复杂度是由分子的大小（mo

5、lecular size）、）、所有的元素和官能团、环的结构和数量（所有的元素和官能团、环的结构和数量（Corey 把这种把这种cyclic connection 就称为就称为 topology）、立体中心的数目或）、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学稳定密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学稳定性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成就在于对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减就在于对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度少分子复杂度。 Corey Corey 有机合成路线设

6、计的五大策略1. 1. 基于转化方式的策略（基于转化方式的策略（Transform-based Transform-based strategiesstrategies） 选择有高效的，简化的转化方式，以列出一条起选择有高效的，简化的转化方式，以列出一条起自目标物（自目标物（TGTTGT或或goalgoal）的反合成路线，也可以分成多个）的反合成路线，也可以分成多个反合成步骤（反合成步骤（antisynthetic stepsantisynthetic steps），而有多个亚目标），而有多个亚目标物（物（sub-goalssub-goals）。）。 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应

7、上基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上选择最佳的单元合成反应。选择最佳的单元合成反应。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略目标物结构目标物结构 反合成子反合成子 PhCO2BuOHMetHO C C COMeCO2ButPhCHO+转 化 方 式转 化 方 式 E E 式式 - -Enolate Aldol Enolate Aldol 反应反应Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略目标物结构目标物结构 反合成反合成MeOMe转化方式 烯丙基的氧化（由 CH2 到 C=O） 前体:Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略OHOHOOMeabcdefHO

8、OHOOHHOOOHBrHOBrHOR*OCOOcdefBrabR*OCO+Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略OPPh2Me+OOHOwittig reaction接下去带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略2. 2. 基于结构目标的策略（基于结构目标的策略（Structural-goal Structural-goal strategiesstrategies）从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始物。也可

9、以有多条反合成路线而再加以比较。也物。也可以有多条反合成路线而再加以比较。也可以双向探索（可以双向探索（bidirectional searchbidirectional search），即从），即从目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列出合成此中间体的路线。出合成此中间体的路线。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简

10、化地进行。物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey Corey 都称它们为都称它们为 building blocksbuilding blocks）和含有反合成子的亚结）和含有反合成子的亚结构（构（retron-containing subunitsretron-containing subunits，反合成中要变化，反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构（的）。这步探索就是为了找到目标结构（S-

11、goalS-goal），并），并由此找到目标起始物，即原料（由此找到目标起始物，即原料（SM-goalSM-goal）。）。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略OHABCCedrol+( )EtO2CCO2EtOBNOO(CH2)4NNNNCOOHCOOHNH3BrClNHHNNNX+Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略3. 3. 拓扑学的策略（拓扑学的策略（Topological strategiesTopological strategies） 这里应用了数学上的名词这里应用了数学上的名词“拓扑学拓扑学”，其化学含义，其化学含义就是从目标分子的键的联结（就是从

12、目标分子的键的联结（connectionconnection）方式出发，）方式出发，考虑一个或几个断键（考虑一个或几个断键（disconnectionsdisconnections）的地方，着手）的地方，着手反合成的思路。反合成的思路。 它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当然，反合成分析时，有一些环可以保持的，即作为不当然，反合成分析时，有一些环可以保持的，即作为不变的主体结构（变的主体结构（building blocksbuilding b

13、locks）对待。反合成中，这）对待。反合成中，这些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略非环键的断开可有如下规律：非环键的断开可有如下规律：（1）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到较高的简化。（2）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环1-3个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心1-3个原子处切断。在两个官能团之间，也在其中1-3个碳原子处断开。（3）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方

14、。（4）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开的好地方，会引来合成的简化。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略孤立环的断开孤立环的断开（1）不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的环可以考虑断一个或两个键。此是可考虑在杂原子旁断开，能导致产生对称结构处更应断开。（2）环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、半缩酮等。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略（1）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处 OOOOOOMeHHMeaaOOOOOOMeMeOOOHMe2Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略（2）三员

15、环断开时，当然是）三员环断开时，当然是 2+1 拆开；四员环断开时应拆开；四员环断开时应是是 2+2。（3）有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酰胺、）有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酰胺、半缩酮等。半缩酮等。（4）有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。）有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略4. 立体化学的策略（立体化学的策略（Stereochemical strategies） 针对有立体结构的目标物，用立体化学的针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，即考虑到立体的关联性，逐个地去除方法，即考虑到立体的关联性，

16、逐个地去除（remove）立体中心。在多个立体中心中要）立体中心。在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。选择暂时保留，还是首先去除。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略在这一策略中，反合成时要考虑的是：立体复杂性的在这一策略中，反合成时要考虑的是：立体复杂性的减小，即通过反合成逐步减小立体中心（注意：这里是立减小，即通过反合成逐步减小立体中心（注意：这里是立体中心，体中心，stereocenter，其含义的包括手性中心、有，其含义的包括手性中心、有E 与与 Z 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关系）的数目和

17、密度，将它们进行选择性的移去。为此目的，系）的数目和密度，将它们进行选择性的移去。为此目的，就必须考虑立体简化转化方式（就必须考虑立体简化转化方式（stereosimplifying transform）的选择，所需反合成子的建立，前体所有的）的选择，所需反合成子的建立，前体所有的空间环境等。这种前体也就是合成反应时试剂所作用的底空间环境等。这种前体也就是合成反应时试剂所作用的底物（物（substracts）。）。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略这种简化这种简化-转化方式是多种多样的，因而有各种不同转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法。有所谓的控制方法。有所谓 “

18、底物控制底物控制” 的方法。见下一反合的方法。见下一反合成：成： HOHHMeHMeOOMeLiBHEt3Li NH3OHOOHArCO3HCorey Corey 有机合成路线设计的五大策略5. 基于官能团的策略（基于官能团的策略（Functional group-based strategies）根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。能团变化方式。官能团按它们在有机合成中的作用可分成三类：Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略 在合成起最重要作用的官能团。常见的有在合成起最重要作用的官能团。常见的有C=C，C=O，C=C，C

19、OH，(CO)O，NH2，NO2，CN等；等； 有一些官能团在合成中，其作用要差一些，如有一些官能团在合成中，其作用要差一些，如N=N，SS，R3P 等，但在某些场合下仍然起较好作用；等，但在某些场合下仍然起较好作用； 有 些 官 能 团 不 在 分 子 的 重 要 部 位 ， 而 在 周 围有 些 官 能 团 不 在 分 子 的 重 要 部 位 ， 而 在 周 围（peripheral），但在合成中起活化或控制作用，因而在），但在合成中起活化或控制作用，因而在目标分子中可能没有，而是在合成过程中再出现的。目标分子中可能没有，而是在合成过程中再出现的。如如 Hal， P，SO2，Me3Si 以

20、及各种硼烷等。以及各种硼烷等。这些周围的官能团还包括连接在基本基团上的另一些基团，这些周围的官能团还包括连接在基本基团上的另一些基团，如烯胺，邻二羟基，亚硝基脲，如烯胺，邻二羟基，亚硝基脲，-羟基羟基-,-烯酮，胍烯酮，胍等。等。 Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略官能团决定骨架的断开官能团决定骨架的断开OHHHOHOOHHOOFGIHB(OAc)3_GP2OOH2 GP+O2NOMeMeMeOOMe+MeCOORONOMeMeMe HCorey Corey 有机合成路线设计的五大策略O_EtC C+OCCEtO+Et C C_OOHEtSiMe3SePhNONCHOCEtEt

21、C C LiBrNHOHSiEtSePhOMe3Oab+ab+Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略在反合成分析中，有几个重要的方法要注意：在反合成分析中，有几个重要的方法要注意： 很重要的一条是关于联结转化（很重要的一条是关于联结转化（connective transforms）方式，也即断裂方式的选择。）方式，也即断裂方式的选择。例如环中双键的断裂就是常遇到的问题。一般可例如环中双键的断裂就是常遇到的问题。一般可以采取两种方法：一是用臭氧化，一步就可以采取两种方法：一是用臭氧化，一步就可完成；另一要两步才能完成，如完成；另一要两步才能完成，如OsO4-Pb(OAc)4法等。见下

22、面两个反应。法等。见下面两个反应。Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略MeOTMSCHOHOOMeO3Me2S1)2)OMeHOHCHO2CMeHOOMeHOsO4Pb(OAc)41)2)NaBH4H+1)2)Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略 有时，为了合成一个较大的环，往往先有一个较小有时，为了合成一个较大的环，往往先有一个较小的环，通过开环与闭环，再形成较大的环。这里仍的环，通过开环与闭环，再形成较大的环。这里仍会涉及附加物的参加。会涉及附加物的参加。见下面几个例子：见下面几个例子： OHOHCO2HOHCO2HCHOHHOSiR3HOCuLiCN+Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略HMeBzNNOBzCHOBzHOMeNNOBzCHONCHOMeCHOOBzNHBzNHNBzOBzMeCorey Corey 有机合成路线设计的五大策略 Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方