第五章环境化学物的特殊毒性及其评价PPT课件

1、环境污染物毒性的评价方法 1、一般毒性评价（1）急性毒性评价（2）亚慢性毒性和慢性毒性评价（3）蓄积性评价2、特殊毒性评价（1）致突变试验（2）致畸试验（3）致癌试验1遗传：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续，这个过程称遗传。是保持生物种族特性的根本。变异：生物个体间的差异生物进化的保证突变：遗传物质发生的可改变生殖细胞或体细胞中的遗传信息并产生新的表型效应的变化。可遗传的变异。234细胞细胞染色体染色体DNA5DNA的复制的复制传代的基础传代的基础6DNA前体RNAmRNA多肽链多肽链表现性状表现性状的基础的基础转录转录翻译翻译7三联密码三联密码89 位于同源染色体同一位置的

2、基因位于同源染色体同一位置的基因 等位基因决定生物体的某一性状等位基因决定生物体的某一性状 在一般情况下，一个基因只有两种等位形式。其中在一般情况下，一个基因只有两种等位形式。其中一个起决定作用，一个起决定作用， 为显性；另一个为隐性。为显性；另一个为隐性。 复等位基因：有复等位基因：有3种或更多种等位形式。但是在每种或更多种等位形式。但是在每个个体最多只能有两种形式。例如：个个体最多只能有两种形式。例如：A, B, O血型血型的多等位基因的多等位基因.10遗传的染色体基础（1）在体细胞中，染色体成对出现，遗传基因也成对出现（等位基因）；（2）在配子中，每对同源染色体只剩一条，等位基因只有一个

3、；（3）成对同源染色体中一条来自于父本，一条来自于母本，同一对等位基因中亦有一个来自于父本，一个来自于母本；（4）染色体能够复制，代代相传；（5）同源染色体在减数分裂时发生分离，等位基因在形成配子时亦发生分离；（6）非同源染色体在减数分裂时自由进入子细胞，非等位基因在形成配子时则独立进行分配；（7）单倍染色体的配子通过受精恢复为二倍体合子。1112性别决定性染色体决定性别 型：型： 雌：雌：XX; 雄雄:XY雄性有两个异型性染色体。雄性有两个异型性染色体。 人类，哺乳动物，果蝇等；人类，哺乳动物，果蝇等； 型：雌：型：雌：ZW; 雄雄: ZZ雌性有两个异型性染色体雌性有两个异型性染色体 鸟类，

4、蝴蝶等；鸟类，蝴蝶等； 型型: 雄性只有染色体，雄性只有染色体， 蝗虫：雄性是，蝗虫：雄性是， 雌性是雌性是 1。13单倍体决定性别蜜蜂: 雄性为单倍体(n),由未受精卵发育而来, 无父亲; 雌性为二倍体(2n),由受精卵发育而来14环境决定:珊瑚岛鱼: 在30-40条左右的群体中,只有一条为雄性,当雄性死后,由一条强壮的雌性转变为雄性.15基因决定性别:玉米雌雄同株 雌花序由Ba基因控制; 雄花序由Ts基因控制;致突变作用：某些物质引起生物体的遗传物质发生基因结构改变的作用，称致突变作用，即突变的发生及其过程。致突变物：具有引起生物体的遗传物质发生基因结构变化的物质，即能够引起突变的物质。1

5、6突变分为自发突变和诱发突变自发突变：在自然条件下发生的突变叫自发突变，发生率极低，与物种进化有关。诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发的突变叫诱发突变。 17突变的基础是遗传物质DNA的改变，根据DNA改变牵涉范围的大小，可将遗传损伤分为三类：（一）基因突变（二）染色体突变（三）基因组突变18（一）基因突变指在基因中DNA序列的改变。由于这种改变一般局限于某一特定的位点，又称为点突变。特点：属分子水平的变化，在光学显微镜下无法观察到，一般以表型（如生长、系列化指标、形态等）的改变为基础进行检测，也可通过核酸杂交技术、DNA单链构象多态分析及DNA测序等方法确定。19（一）基因突变的类型

6、1 碱基置换：DNA序列上的某个碱基被其他碱基所取代。包括转换和颠换，其结果是产生错义突变、同义突变或无义突变。2 移码突变：指改变从mRNA到蛋白质翻译过程中遗传密码子读码顺序的突变。3 整码突变：即密码子的插入或缺失，指在DNA链中增加或养活的碱基对为一个或几个密码子。4 片断突变：指基因中某些小片段核甘酸序列发生改变。202122基因突变基因突变血红蛋白血红蛋白链基因突变链基因突变23基因突变基因突变血红蛋白血红蛋白链基因突变链基因突变诱发基因突变的因素诱发基因突变的因素 常见的诱变剂有：常见的诱变剂有： 1） 物理诱变物理诱变X-射线射线 -射线射线 紫外线紫外线 2） 化学诱变化学诱

7、变苯、亚硝酸盐、苯、亚硝酸盐、 3） 生物诱变生物诱变病毒病毒24（二）染色体突变即染色体畸变，指染色体结构的改变。包括裂隙、断裂、断片、微小体、无着丝点环、环状染色体、双着丝点染色体、倒位、易位、插入、辐射体等特点：一般采用不分带的常规染色体技术来检测中期相染色体大的结构改变2526染色体的结构变异猫叫综合症： 第5号染色体短臂缺失一部分，患儿哭声类似猫叫，耳位低下，面部表情似很机灵，但实则智力低下非常严重（IQ常低于20）。发病率：1:50,00027猫叫综合症：猫叫综合症： 28猫叫综合症猫叫综合症 猫叫综合症是人的第五号染色体短臂部分缺失引起的遗传病。由于喉肌发育不良，故患儿哭声轻、音

8、调高很像猫叫而得名。患者一般表现为两眼距离较远、外眼角向下斜、鼻梁低平、耳位低、下颌小、 生长发育迟缓、哭声奇特等特点，并存在严重的智力障碍。这种病的患儿50%伴有先天性心脏病，通常在婴、幼儿期就夭折，少数活至成年，大部分病例源自基因突变，少数来自父母，家族遗传的发病率为15。（三）基因组突变指基因组中染色体数目的改变，也称染色体数目畸变。每一种属的机体中各种体细胞所具有的染色体数目是一致的，而且成双成对，即具有两套完整的染色体组，称为二倍体。生殖细胞在减数分裂后，染色体数目减半，仅具有一套完整的染色体组，称为单倍体。（表5-1）29染色体数目异常包括非整倍体和整倍体1 非整倍体：指细胞丢失或

9、增加一条或几条染色体。2 整倍体：指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减，如形成三倍体、四倍体等。3031染色体的数量变异DownDown氏综合症氏综合症（21号染色体三体）又叫先天愚型32Down氏综合症氏综合症群体发病率群体发病率1/800。症状:多器官组织异常。头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而平，鼻梁扁平，眼距过宽，眼裂小，舌常外伸并有舌裂，掌纹异常，通常有通贯掌 “蒙古样痴呆”；生长迟缓，智力低下，多数有心脏病，无生育能力或生育能力低下。病因：47,XX/XY;+21；第21号染色体多一条33344747，XYXY；+21+2135Klinefetter综合症综合症(克氏综合症，先天性

10、睾丸发育不全克氏综合症，先天性睾丸发育不全)发病率：发病率：1/850临床症状：外貌男性临床症状：外貌男性,睾丸萎缩睾丸萎缩,男性第二性征发育差，男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须、体毛少、皮肤细嫩、乳有女性化表现，如无胡须、体毛少、皮肤细嫩、乳房发育，不育，部分智商低，有些有精神异常。房发育，不育，部分智商低，有些有精神异常。 身高身高180cm 占占1/260; 染色体组成染色体组成: 47, XXY 在男性不育中占在男性不育中占1/1003637Turner综合症（特纳综合症，性腺发育不全，先综合症（特纳综合症，性腺发育不全，先天性卵巢发育不全综合症）天性卵巢发育不全综合症）发病

11、率：发病率：1/25005000临床症状：外貌女性，个矮（临床症状：外貌女性，个矮（1.3米左右）第二性米左右）第二性征发育不良，原发性闭经，面呈三角形，口角下征发育不良，原发性闭经，面呈三角形，口角下旋呈旋呈“鲨鱼样嘴鲨鱼样嘴”肘外翻，颈部发际很低，多数肘外翻，颈部发际很低，多数有颈蹼，胸宽平如盾，有颈蹼，胸宽平如盾，35%有心血管病，智力低有心血管病，智力低下或正常。下或正常。 性染色体数目异常38染色体组成：染色体组成：45, X039Turner综合症患者综合症患者40超雄：XYY或多个Y个体，发病率1/900临床症状：身材高大，生育力下降，易于兴奋，易感到欲望不满足，自我克制力较差。

12、 性染色体数目异常41多多X女性女性:表现为女性表现为女性, 眼距宽眼距宽,外生殖器及第外生殖器及第二性征多正常二性征多正常,有的月经失调有的月经失调,类似类似21三体三体,智力发育迟缓智力发育迟缓. 性染色体数目异常（一）DNA损伤与突变1 碱基类似物的取代2 与DNA分子共价结合形成加合物3 改变碱基的结构4 大分子嵌入DNA链（二） 非整倍体及整倍体的诱发（三）DNA损伤的修复与突变42体细胞突变的后果：致癌；胚胎体细胞突变可能导致畸胎；动脉粥样硬化症；衰老(早衰老综合征)特点：体细胞受损但不会遗传给下一代。43生殖细胞突变的后果：致死性突变和非致死性突变致死性突变：显性致死和隐性致死。

13、显性致死即突变的生殖细胞不能与异性细胞结合，胚胎不产生或不发育或死亡，直接发生于子代；突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡，属显性表现，为显性致死突变。隐性致死要纯合子或半合子才能出现死亡效应。44目的：检测外源化学物的致突变性，预测其对哺乳动物和人的致癌性；检测外源化学物对哺乳动物生殖细胞的遗传毒性，预测其对人体的遗传危害性。 实验配套：包括体细胞和生殖细胞；体内试验和体外试验；包括原核生物和真核生物。 Ames试验、微核试验、枯草杆菌DNA修复试验和SCE试验45 重要的致突变试验1 体外基因突变试验鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒酶试验法(Ames试验)哺乳动物体细胞株突

14、变试验2 细胞遗传学试验染色体畸变试验 微核试验 体内基因突变试验 DNA损伤试验46一 环境致癌与化学致癌致癌作用致癌作用(carcinogenesis)：是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌化学致癌(chemical carcinogenesis)：是指化学物质(包括有机、无机、天然和合成的化学物质)引起肿瘤的过程。化学致癌物化学致癌物(chemical carci-nogen)：即能诱发肿瘤的化学物质。 47二 化学致癌的机制（一）化学致癌的遗传机制学说1 化学致癌的多阶段学说引发阶段-促长阶段-进展阶段2 化学致癌的癌基因癌基因癌基因（oncog

15、ene)携带致癌遗传信息的基因 。原癌基因原癌基因(proto-oncogene，c-onc) ：正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列 。（二）化学致癌的非遗传机制学说促长剂：石棉 激素 免疫抑制剂 48三 环境化学致癌物的分类（一）按致癌作用机制分类1 遗传毒性致癌物（1）直接致癌物：芳香基环氧化物、亚硝胺等（2）间接致癌物：多环芳烃类、硝基杂环类等（3）无机致癌物：镍 铬492 非遗传毒性致癌物（1）促长剂：氯丹、雌激素等（2）激素调控剂：雌二醇、已烯雌酚等（3）细胞毒剂：氯仿（4）免疫抑制剂：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤（5）固态物质：石棉和其他矿物粉尘

16、（6）过氧化物酶体增生剂：增塑剂3 暂未确定遗传毒性的致癌物：暂未确定遗传毒性的致癌物：噻吡二胺 50（二）按致癌作用证据分类国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学物分为四类(1)类，对人致癌性证据充分； (2)类，A组对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分，B组人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分； (3)类，现有证据未能对人类致癌性进行分级评价； (4)类，对人可能是非致癌物。51四 环境化学致癌物的评价试验方法-致癌试验致癌试验：检验受试物及其代谢产物是否具有致癌作用或诱发肿瘤作用的慢性毒性试验方法。521、构效关系分析 2、短期致癌物筛选试验(1)试验组合 (2)筛检试验的可靠性 (3)预期致癌性概率 3、恶性转化试验 (1)原代或早代细胞 (2)细胞系 (3)病毒感染细胞 534、哺乳动物长期致