多重耐药革兰阴性菌感染治疗

1、会计学1多重耐药革兰阴性菌感染治疗多重耐药革兰阴性菌感染治疗A balancing actATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.Inappropriate treatment (%)010203040Acinetobacterspp.Pseudomonas aeruginosaS. aureusOtherKlebsiella pneumoniae优化抗菌治疗的重要理论依据

2、是药动学优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药药效学效学(PK/PD)研究的成果研究的成果以血浓度代表以血浓度代表临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除耐药性耐药性感染部位浓度感染部位浓度病原菌病原菌药药 物物结果结果药动学药动学（ADMEADME）药效学药效学体外药效体外药效MICPK/PDDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 临床关注的主要临床关注的主要 -内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉

3、烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDRMortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920MIC90Dreetz M et al. Antimicrob Agents Che

4、mother 1996;40:105-109.亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南（常规剂量：（常规剂量：0.5 Q6H0.5 Q6H；最少剂量：；最少剂量： 0.5 Q8H0.5 Q8H）TMICs 40%以上以上抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h 8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药耐药MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L评估病原体(肠杆菌科细菌？） 有的而放矢！评估耐药性（是否产ESBLs) 到位不越位！评估病情严重性 广谱 VS 窄谱？ 单药 VS 联合？如果是腹腔如果是腹

5、腔,胆道胆道,泌尿道感染时泌尿道感染时:经验性治疗首先要覆盖经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素选择选择碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素作作为产为产ESBLs菌株感染的经菌株感染的经验性治疗的合理性！验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk

6、 Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率大便常规大便常规头孢曲松头孢曲松2g，q12h泰能泰能0.5g，q8hp舒普深舒普深3g，q8hp 3天后复查天后复查WBC 2.2*109/L，N50.4%，CRP 12.8mg/L角膜炎角膜炎医院获得性医院获得性泌尿系感染泌尿系感染 12%烧伤感染死烧伤感染死亡率达亡率达60%VAP 死亡率死亡率达达38%-60%肺炎肺炎 16%血流感

7、染血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998手术伤口感染手术伤口感染 8%免疫抑制免疫抑制 死死亡总数亡总数30%AIDS死亡总数死亡总数 50%Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n = 148MRSA组n = 4924 MBLs-positive isolates（9 PFG

8、E types,A-I） low prevalence of MBL-producing strains among IRPA isolates from hospitals in mainland China , 9 （24/264）CityMBLs genotypestrains PFGE typeGuangzhouIMP-913A1(8),A2(4)D(1) VIM-21 E(1)HangzhouIMP-11F(1) VIM-21G(1)ShijiazhuangVIM-24B(4)TianjinVIM-22C(4)ShanghaiVIM-21H(1)WuhanVIM-21I(1)VIM-

9、2,ShijiazhuangVIM-2, ShijiazhuangVIM-2,HangzhouVIM-2,TianjinVIM-2,WuhanVIM-2,ShijiazhuangVIM-2,ShijiazhuangIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,GuangzhouIMP-9,Guangzh

10、ouVIM-2,TianjinIMP-9,GuangzhouVIM-2,ShanghaiIMP-1,HangzhouOur study,pubulished in IJAA,2010Our study,pubulished in IJAA,2010Real-time RT-PCRReal-time RT-PCR临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位 David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765HAP/VAP临床分离菌特点临床分离菌特点Chest 2011;139;909-9

11、19临床医生正确判断的重要性！临床医生正确判断的重要性！定植菌定植菌致病菌致病菌未能区分未能区分耐药菌耐药菌过度过度治疗治疗Chest 2011;139;909-919根据细菌定量培根据细菌定量培养结果：养结果： 抗感染抗感染区分定植或感染：建议参照细菌定量（或半定量）培养结果区分定植或感染：建议参照细菌定量（或半定量）培养结果及患者临床症状判断及患者临床症状判断 仍很困难仍很困难根据根据Clinical Clinical Pulmonary Pulmonary Infection ScoreInfection Score（CPISCPIS）CPIS CPIS 7 7 抗感染抗感染，用药，用药

12、3 3天后重新天后重新评估评估研究一研究一侵入性侵入性研究二研究二非侵入性非侵入性研究结果根据病死率判断研究结果根据病死率判断防污染气管镜毛刷防污染气管镜毛刷 10 3 cfu/mL气管内吸引物气管内吸引物肺泡灌洗液肺泡灌洗液CPIS 7抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素庆大霉素, 阿米卡星阿米卡星, 妥布霉素妥布霉素环丙沙星环丙沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星,头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定舒巴坦，头孢他定, 头孢吡肟头孢吡肟, 头孢匹罗头孢匹罗哌拉西林哌拉西林,替卡西林，头孢哌酮替卡西林，头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林三唑巴坦，替卡西

13、林/克拉维酸克拉维酸美罗培南美罗培南, 亚胺培南亚胺培南, 帕尼培南、多利培南帕尼培南、多利培南氨基糖苷类氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素多粘菌素B 、E氨曲南氨曲南多粘菌素多粘菌素单环酰胺类单环酰胺类TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoes combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia

14、A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 5192768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400 0102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗Figure：Combined susceptibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24, NO 1

15、 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCERandomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率

16、，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.32007 Infectious Diseases Society of America（IDSA）2005 the American Thoracic Society (ATS)抗假单胞菌抗假单胞菌内酰胺类内酰胺类抗假单胞菌喹抗假单胞菌喹诺酮类诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦经验性治疗经验性治疗 1 2 3 4u使用抗假单使用抗假单胞菌胞菌内酰胺内酰胺类抗生素作为类抗生素

17、作为治疗的核心治疗的核心u不要使用最不要使用最近一个月内应近一个月内应用过的用过的内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素u不要使用最不要使用最近一个月内耐近一个月内耐药的药的内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素u内酰胺类抗内酰胺类抗生素与氨基糖生素与氨基糖苷类（阿米卡苷类（阿米卡星）联合治疗星）联合治疗Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007Drugs 2007; 67 0 ) : 351-3680.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%mic0.032mic0.064mic0.125mic0.5mic2mic4mic8mic16mic32m

18、ic64mic128mic256头孢哌酮：舒巴坦头孢哌酮：舒巴坦=2：1头孢哌酮：舒巴坦=2：1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MIC分布比例分布比例按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L 2008 CMSS Data on fileCMSS4个年度对个年度对2573株肠杆菌科细菌株肠杆菌科细菌MIC0510152025303540450.010.02 0.030.060.130.250.51248163264128256MICPercentage of IsolatesMeropenemImipenemMIC Distributio

19、n to Two Carbapenems of P. aeruginosa from 23 U.S. Hospitals (n=652)多粘菌素多粘菌素MICMIC临床疗效临床疗效Clinical Infectious Diseases 2003; 37:e15460Antibiotic Combinations for Resistant Bacteria CID 2006:43 (Suppl 2)临床联合治疗临床联合治疗PDRPAPDRPA：头孢吡肟阿米卡星；头孢吡肟阿米卡星；多粘菌素多粘菌素B B抗假单胞菌碳青霉抗假单胞菌碳青霉烯类烯类/ /氨基糖苷类氨基糖苷类/ /喹诺酮类喹诺酮类/

20、/抗抗假单胞菌假单胞菌内酰胺类内酰胺类StudyInfectionLonger ICU stayLonger ventilator dependenceHigher MortalityreferenceRetrospectivematched cohort studyNosocomial bacteremiaYesYesNoIntensive Care Med 2003; 29:4715Retrospective matched case-control studyVAPYesYesYesCrit CareMed 2003;31:2478-82SystematicreviewVAP and b

21、acteremia Yes-YesCrit Care. 2006; 10(2): R48. Retrospectivematched cohort studyTrauma patientsYes-NoCrit Care Med 2010; 38:2133-38除头孢哌酮除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%0%20%40%60%80%100%SAMTZPMNOCSLCOLSXTGENCTXCAZIPMMEMAMKATMCIPPIPFEP抗菌药物抗菌药物碳青霉烯类抗生素耐

22、药鲍曼不动杆菌耐药率碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率敏感敏感中介中介耐药耐药SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemo

23、therapy 1990; 34(11): 2256-2259.按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分分布布MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L药物药物MIC(mg/L)12481624324864头孢哌头孢哌酮酮299 25563 212168125825638舒巴坦舒巴坦103 83 63 43 23 11 3 -9 -17 舒普深舒普深 3.0g Q6HCSF：WBC 2000，N 97.5%鲍曼鲍曼日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.2177509621622312

24、25.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性脑脊液培养结果脑脊液培养结果多粘菌多粘菌素静脉素静脉用氨用氨基糖苷基糖苷类鞘注类鞘注加或不加或不加利福加利福平静脉平静脉或口服或口服 Volume 9, Issue 4, April 2009, Pages 245-255 患者患者剂量剂量疗程疗程中度肾功能不去中度肾功能不去( (血清肌酐水平血清肌酐水平 1.61.62.5 mg/dL)2.5 mg/dL)5.0 mg/kg/day 5.0 mg/kg/day 分两次，分两次，间隔间隔12h12h根据铜绿感染的临床根据铜绿感染

25、的临床症状及体征症状及体征 重度肾功能不全重度肾功能不全 ( (血清肌酐水平血清肌酐水平 2.62.64.0 mg/dL)4.0 mg/dL)2.5 mg/kg/day 2.5 mg/kg/day ，一次，一次血清肌酐水平血清肌酐水平 14.0 14.0 mg/dL mg/dL 或血液透析或血液透析1.0 mg/kg/day 1.0 mg/kg/day ，一次，一次Clinical Infectious Diseases 2003; 37:e15460注意肾脏毒性注意肾脏毒性美平美平+万古万古Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950多粘菌素多粘菌素E用药期间

26、鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药多粘菌素的异质性耐药ZP06 Colistin MIC=0.5g/mLFree(1:106 dilution)0.5g/mL Colistin(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated dataRegionAntimicrobialMIC50 (g/L)MIC90 (g/L)Range (g/L)Asia/Pacific rimTigecycline0.2520.03-8EuropeanTigecycline0.2510.008-4Latin A

27、mericaTigecycline0.520.015-8Middle EastTigecycline140.03-4North AmericaTigecycline0.2510.008-8GlobalTigecycline0.2510.008-8Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68: 73-9.Tigecycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 2693

28、-5.替加环素：负荷剂量替加环素：负荷剂量 100mg ；维持；维持 50mg bid疗程：疗程：21天，至天，至CSF培养阴性后一周培养阴性后一周皮肤黏膜发生破坏皮肤黏膜发生破坏 免疫功能低下免疫功能低下 菌群失调菌群失调 如气管插管、烧伤、机械通气如气管插管、烧伤、机械通气 如中性粒细胞缺乏、细胞免疫功能缺陷如中性粒细胞缺乏、细胞免疫功能缺陷 医院感染医院感染 高危因素高危因素肺炎肺炎支气管肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维机械通气、囊性纤维变性、支扩患者变性、支扩患者败血症败血症与皮肤脓疱病灶有与皮肤脓疱病灶有关关中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症尿路感染尿路感染与留置导尿有关与留置导尿有关

29、胃肠道感染胃肠道感染坏死性结肠炎坏死性结肠炎（NECNEC）NECNEC，尤其是早产儿及，尤其是早产儿及粒减的癌症患者粒减的癌症患者皮肤软组织感染皮肤软组织感染出血坏死出血坏死烧伤及伤口感染患者烧伤及伤口感染患者Clinical Microbiology and Infection, Volume 11 Supplement 4, 2005Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2008During the period of the study (June 2004September 2005),823 patients were admitted to

30、the haematological ward ofour institution in Italy. Acute leukaemia (AL) was the underlying haematological disease in 30.1% of admissions, lymphoma in 28.3% and multiple myeloma in 23.7%.CID 2007:45细菌细菌株数量株数量Escherichia coliEscherichia coli7979Klebsiella pneumoniae ss.Klebsiella pneumoniae ss.6464St

31、aphylococcus aureusStaphylococcus aureus3333Staphylococcus epidermidisStaphylococcus epidermidis3131Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa3030Stenotrophomonas (Xantho.) maltophiStenotrophomonas (Xantho.) maltophi3030Acinetobacter baumanniiAcinetobacter baumannii2727Staphylococcus hominis ss. h

32、ominisStaphylococcus hominis ss. hominis2424Enterococcus faeciumEnterococcus faecium1212Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae12122007-2009年血液科菌株分布（年血液科菌株分布（480株）株）分离前分离前10位菌株位菌株BSI in US Hospitals CID 2004:39 (1 August)4545天前，滚压伤后在当地诊断：天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段折，左髋臼骨折，左