生长抑素与肿瘤血管关系的研究

1、生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素（SST）是在人体内广泛分布的一种激素，研究表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子，诸如血管内皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制作用，所以其对肿瘤的抑制作用近年来受到人们的广泛关注。1生长抑素及其受体1.1生长抑素及其类似物生长抑素（SST）是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞产生的调节性多肽，多种形式的生长抑素共同构成生长抑素相关肽家族1天然的生长抑素在人体内主要有SST-14与SST-28两种，两者由同一前体经蛋白水解而来，尽管两者有相似的生物学活性，但其作用强度和组织学特性仍有一定差异，例如SST-14抑制胰高血糖素

2、和胃泌素作用强，而SST-28抑制生长激素、胰岛素作用强2,3。SST最初从羊和猪的下丘脑中分离出来。随后发现SST在许多器官广泛表达，但主要存在于内分泌腺和神经系统，也见于大多数器官都具有的神经内分泌细胞。天然的SST被组织和血液所释放的肽酶迅速灭活，半衰期短，只有3min,因而临床受很大的限制，因此人们在确定了其功能基团结构的基础上，系统地设计并合成了多种生长抑素类似物，探索和使用的有6肽、7肽、8肽和14肽等多个系列。具有代表性的有ovctreotide（SMS201-995,奥曲肽）、vapreotide（RC-160,伐普肽）、lanreotide（BIM23014,兰瑞肽）及seg

3、litide（MK-678,司格列肽）等。近年来，这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中4。1. 2生长抑素受体（SSTF0介导SST及生长抑素类似物（SSTA）的所有作用，包括抗肿瘤作用的第一步，均涉及与生长抑素受体结合。SSTR是G-蛋白偶联的细胞膜受体，由5个相关基因编码的5种受体亚型组成，即SSTR1SSTR5,根据它们对配基亲和力不同，分为两大类：一类为SSTR1和SSTR4另一类为SSTR2、SSTR3和SSTR5.不同的受体介导发挥不同的作用，不同的受体介导的受体后作用机制亦不同5。SSTR分布广泛，包括内分泌细胞与淋巴细胞在内的许多正常细胞及肿瘤细胞都能表达SSTR.绝大多数可被SS

4、T抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或多种SSTR以SSTR2最为常见。2. 参与调控肿瘤血管生成的因子2.1血管生成机制血管生成是从现有血管上形成新生血管的过程，是胚胎发育、炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多生物学过程的基础6o血管生成是一个非常复杂的多步过程，包括基膜及细胞外基质降解、内皮细胞移行和增殖、细胞外基质产生、血管腔形成和新生血管吻合成网7。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其为环境相互影响的结果，每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。恶性肿瘤血管生成能力强，血供丰富，减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤的目标之一。3. 2血管内皮细胞生

5、长因子(VEGF)及血管内皮细胞血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节，血管生成的抑制与血管生成因子水平降低有关8。肿瘤细胞分泌多种血管生成因子，刺激肿瘤血管生成。作为最主要的血管生成因子，VEGF是一种特异性内皮细胞分裂原，能增加血管通透性，直接或间接地作用于每一个环节以促进血管生成，成为多种肿瘤独立的预后因素9。血管内皮细胞也是血管生成过程中最重要的一环，直接抑制内皮细胞的增殖，是抗血管生成最有效的靶点。4. 3单核巨噬细胞单核巨噬细胞可分泌多种血管生成因子、蛋白水解酶和细胞因子，从而影响血管生成过程中周围基质的分解、内皮细胞的增殖、细胞索的形成及管道的开通等各个阶段，参与肿瘤血

6、管生长10。5. 4胰岛素样生长因子-I(IGF-I)IGF-I主要由肝细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子，同时也是一种血管生成因子，能增加人骨髓内皮细胞萨RUNX2基因mRNA和蛋白表达水平，而离体人骨髓内皮细胞萨RUNX2的表达可袭击血管形成；抗IGF-I抗体则抑制离体人骨髓内皮细胞上RUNX2表达的激活和血管生成。这表明IGF-I可促进血管生成，抑制IGF-I,可达到抑制血管生成的目的116. 生长抑素与各调控因子的关系3.1生长抑素对血管生成的影响近年来体内、外的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂12。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型，体内研

7、究了生长抑素抗血管生成作用，结果发现眼球表面注射奥曲肽10g/d,连续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制，给予40g/d,能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织内的微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100g/d,连续20天，结果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小，行移植肿瘤的组织学检查发现：对照组肿瘤组织内有广泛的新血管生成，而治疗组肿瘤组织内仅有少许的新血管生成。上述的研究显示，生

8、长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂13,14。3.2生长抑素与VEGF及血管内皮细胞关系内皮细胞作为许多血管生成抑制剂的靶细胞，其移行和增殖是血管生成过程中的重要一环。体外的研究表明，生长抑素及其类似物奥曲肽能明显抑制鼠科内皮细胞HECa10的增殖，对人脐静脉内皮细胞的增殖也有明显的抑制作用15。Albini等的研究发现，生长抑素能抑制Kaposi肉瘤细胞分泌产物诱导的血管内皮细胞增殖，PTP抑制剂锐酸钠(vanadate)则能阻断生长抑素的抑制作用，RT2PCR方法证实EVC304和人脐静脉内皮细胞表达SSTR3,推测生长抑素可能通过内皮细胞表面SSTR3发挥其生物学作用16。同样

9、，Cascinu等临床研究发现：生长抑素类似物奥曲肽能够抑制结、直肠癌患者VEGF的表达水平。研究者对35例结直肠癌患者手术前皮下注射奥曲肽，然后检测手术前后血清及肿瘤组织的VEGF表达水平，结果发现：手术后血清及肿瘤组织的VEGF表达水平比手术前明显降低。上述研究表明，生长抑素能够减少血管生成因子VEGF的表达17。3.3生长抑素与单核巨噬细胞的关系Wiedermann等首先证实生长抑素类似物对生长激素诱导的单核细胞趋化作用具有抑制作用，Nesbit等发现低水平单核细胞趋化蛋白1如伴适量的单核细胞浸润可导致肿瘤血管形成，促进肿瘤生长18。RT-PCR方法研究单核细胞表面SSTR的表达情况，证

10、实单核细胞表面有SSTR2、SSTR3和SSTR53种受体表达，由止匕认为SST通过与单核细胞表面的SSTR结合，影响单核细胞游走，抑制单核细胞迁移，间接抑制内皮细胞而发挥抗肿瘤血管生成作用19。3.4生长抑素与胰岛素样生长因子-I的关系IGF-I可受GH调节，生长抑素类似物一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-I基因或抑制垂体分泌GH,使依赖GH调节的IGF-I水平降低20。Chatzistamou等研究表明，生长抑素类似物RC-160可通过干扰垂体GH-肝-IGF-I轴及干扰IGF-I自分泌调节通路，降低IGF-I水平而抑制卵巢癌细胞系统及裸鼠移植瘤的生长；另一方面，生长抑素类似物可诱导IGF-

11、I表达增加，IGFBP-I与IGF-I结合后使IGF-I失活。生长抑素类似物通过这两方面的效应拮抗IGF-I的促肿瘤生长作用。4生长抑素抑制肿瘤血管生成的临床应用先看一个实验：设对照组、实验对照组及低、高剂量实验组，建立小鼠背部开窗模型，分别给低、高剂量血管生长抑素及内皮抑素（AS16ng/kg+ES215mg/kg和AS112ng/kg+ES510mg/kg),在13天高剂量实验组肿瘤生长受抑制情况明显，13天后处死，采用免疫组织化学方法测定内皮生长因子及抗原CD34的表达，了解肿瘤血管新生受抑制情况。结果显示肿瘤细胞移植后，每天直视下观察肿瘤生长情况，对照组所有移植肿瘤生长状态良好，肿瘤长

12、大使小鼠行动发生困难；给药组较对照组肿瘤生长慢且小，行动不受限制，肿瘤的生长被明显抑制。在对照组中内皮生长因子和抗原CD34染色高表达，在给药组则低表达。所以得出的结论是生长抑素和内皮抑素在抑制肿瘤血管新生中起重要作用17。当前生长抑素及其类似物已广泛地应用于肿瘤学的研究中。鉴于上述生长抑素与各调控血管生长因子之间的关系以及各个相关实验，生长抑素抗肿瘤血管生成作用的研究已受到普遍的关注，被认为是其控制肿瘤生长的重要作用途径。因此，生长抑素与传统的手术、放疗和化疗的联合应用，可能会产生良好的治疗效果，对生长抑素抑制肿瘤血管生成作用的深入研究，将为肿瘤治疗提供可喜的前景。参考文献1PollakMN

13、,SchallyAV.Mechanismsofantineoplasticactionofsomatostatinanalogs.ProcSocExpBiolMed,1998,217:143-152。2 BauerVyBrinerU,DoepfnerVyetal.Averypotentandselectiveoctapeptideanalogueofsomatostatinwithprolongedaction.LifeSci,1982,31:1133-1140。3 PlonowskiA,SchallyAV,NagyA,etal.Inhibitionofmetastaticrenalcellc

14、arcinomasexpressingsomatostatinreceptorsbyatargetedcytotoxicanalogueofsomatostatinAN2238.CancerRes,2019,60:2996-3001。4 GulecSADrouantGJ,FuselierJ,etal.Antitumorandantiangiogeniceffectsofsomatostatinreceptor2targetedinsituradiationwith(111)In2DTPA2JIC2DL.JSurgRes,2019,97:131-137。5 CuntzMC,LevineEA,OD

15、orisioTM,etal.Intraoperativegammadetectionof125I2lanreotideinwomenwithprimarybreastcancer.AnnSurgOncol,1999,6:367-372。6 AverbukhE,HalpertM,YankoR,etal.Octreotide,asomatostatinanalogue,failstoinhibithypoxia2inducedretinalneovascularizationintheneonatalrat.IntJExpDiabetesRes,2019,1:39-47。7 WolteringEA

16、,BarrieR,ODorisioTM,etal.Somatostatinanaloguesinhibitangiogenesisinthechickchorioallantoicmembrane.SurgRes,1991,50:245-251。8 AlbiniA,FlorioT,GiunciuglioD,etal.SomatostatincontrolsKaposisarcomatumorgrowththroughinhibitionofangiogenesis.FASEBJ,1999,13:647-655。9 VidalS,KovacsK,HorvathE,etal.Microvessel

17、densityinpituitaryadenomasandcarcinomas.VirchowsArch,2019,438:595-602。10 PatelPCBarrieR,HillN,etal.Postreceptorsignaltransductionmechanismsinvolvedinoctreotide2inducedinhibitionofangiogenesis.Surgery,1994,116:1148-1152。11 DanesiR,AgenC,BenelliU,etal.Inhibitionofexperimentalangiogenesisbythesomatosta

18、tinanalogueoctreotideacetate(SMS2019995)。ClinCancerRes,1997,3:265-272。12 LawnickaH,StepienH,WyczolkowskaJ,etal.Effectofsomatostatinandoctreotideonproliferationandvascularendothelialgrowthfactorsecretionfrommurineendothelialcellline(HECa10)culture.BiochemBiophysResCommun2019,268:567-571。13 WatsonJC,B

19、alsterDA,GebhardtBM,etal.Growingvascularendothelialcellsexpresssomatostatinsubtype2receptors.BrJCancer,2019,85:266-272。14 NesbitM,SchaiderH,MillerTH,etal.Low2levelmonocytechemoattractantproteinstimulationofmonocytesleadstotumorformationinnontumorigenicmelanomacells.JImmunol,2019,166:6483-6490。15 LambooijACKuijpersRVyVanLichtenauerKaligis,2019,41:EG,etal.Somatostatinreceptorexpressioninchoroidalneovascularizationsecondarytoagerelatedmaculardegeneration.InvestOphthalmolVisSci2329-2335。16 SunL,Vito