类风湿关节炎的药物治疗现状及进展

1、类风湿关节炎的药物治疗现状及进展全网发布：2011-06-2320:55发表者：沈海丽(访问人次：3051)类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病其发病机制尚未完全明确，因而临床上还缺乏特异性治疗措施。RA新的治疗策略是在疾病早期即采取有效的药物控制疾病活动，抑制免疫反应，减少功能损害，防止骨和软骨的不可逆改变，取代了以往渐进式的金字塔治疗模式。现在治疗RA的药物有非管类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、缓解病情的慢作用药(DMARDs)、以及生物制剂等。现对RA的治疗现状复习了相关文献，综述如下。兰州大学第二医院风湿免疫科沈

2、海丽一、非管体抗炎药(NSAIDs):NSAIDs通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，达到控制关节肿痛的目，起到抗炎和止痛作用，是治疗RA不可缺少的非特异性的对症治疗药物。NSAIDs适用于疑有RA或病情轻的病例，部分患者仅用NSAIDs即可充分控制症状。NSAID目前有百余种，可分为：特异性环氧化酶-1(COX-1)抑制剂，如阿司匹林、口引喋美辛、对乙酰氨基酚等；倾向性COX-2抑制剂，如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮；特异性COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布；戊地昔布(valdecoxib)、帕拉昔布(parecoxib)、依他昔布(etoricoxib)等。疗效与

3、非特异性COX-2抑制剂相似但大大减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率。NSAID的主要不良反应：胃肠道症状，如恶心、消化不良、腹痛，服NSAIDS23个月后胃肠溃疡的发生率增加23倍；肾脏损害；骨髓抑制，精神障碍等。2、糖皮质激素：糖皮质激素虽然有许多潜在的副作用，但在疾病早期短期使用糖皮质激素，可快速控制疾病的活动，常被称为“激素的桥作用”。有资料显示小剂量泼尼松w10mg/d,可以减少RA关节损害的发生8。除了全身用药，糖皮质激素还可以关节腔内注射，特别适用于那些单个关节肿胀的患者。3、慢作用抗风湿药(DMARDs):此类药物能控制RA病情进展，对早期症状出现3个月及明确诊断为RA的患者应

4、尽早采用此类药物。DMARDs治疗一般不少于6个月，早期使用DMARDs使用效果好。常用的DMARDs药物及其常用剂量如下：甲氨蝶吟(MTX)12.525mg/w,口服、静推或肌注；柳氮磺口比咤(SASP)23g/d,分23次服；来氟米特(LEF)1030mg/d,口服；羟氯唾(HAQ)200400mg/d口服；环抱素(Cs)2.55mg/kg/d,分次服；硫陛喋吟(AZA)23mg/kg/d,口服；苹果酸金钠50mg/w起量，逐渐加量至50mg4次/周，或口服制剂(瑞得)3mg,23次/d;青霉胺5001000mg/d,口服；米诺四环素200mg/d分两次口服。其中，抑制叶酸合成的MTX最常

5、用于中重度RA患者的早期治疗。每周一次的MTX,ACR20可达5060%。MTX可延缓关节损害4。MTX主要的副作用是肝纤维化、肝硬化及肺间质纤维化。定期检查肝功能，根据肝功能结果调整MTX用量。来氟米特半衰期长，一旦发生毒性反应，采用消胆胺可加速其从体内的排出。其他DMARDs如柳氮磺口比咤、注射金和羟氯唾没有MTX的作用久。这些药物可在临床某些情况或与其他药物联合时使用。例如，柳氮磺毗咤常用于控制轻中度疾病的活动，与MTX一样可缓解症状、减慢关节损害。环抱素、硫陛喋吟、注射金和青霉胺都已证实有效，但因毒性反应和风险/效益比，限制了其应用。羟氯唾和米诺四环素主要用于轻型患者的治疗。4、生物制

6、剂:4.1 肿瘤坏死因子“（TNFa）阻断剂：RA的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNF是其中一个主要炎症介质，存在于RA滑膜的多种细胞内尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应同时也诱发关节结构的破坏。4.1.1 重组可溶性TNF受体融合蛋白（Etanercept）Etanercept是利用基因重组技术在中国仓鼠卵巢细胞中表达生产，由934个氨基酸组成，相对分子质量为150000。其机制为竞争性和血TNFa结合，阻断TNFa和细胞表面TNF受体结合，降低TNFa活性。临床应用剂量为25mg,皮下注射，每周2次。实验显示，RA患者经本药1月治疗后其肿胀和压痛的关节数目减少20%（20%ACR

7、）的有效率达59%，治疗3个月后达75%。除有注射部位轻度不良反应外，无其他不适。在另一临床实验本药与氨甲喋吟合用6个月后20%ACR有效率为71%，而单用氨甲喋吟（氨甲喋吟+对照药）为27%。可见Etanercept疗效好，不良反应少。对氨甲喋吟单独治疗效22果不佳者，用Etanercept也可得到满意疗效。4.1.2 TNF单克隆抗体RemicadeTNFa单克隆抗体是人/鼠嵌合的IgG抗体。商品名Infliximab,治疗剂量为310mg/kg，每24周静脉输入1次。Remicade于1999年11月在美国FDA批准与氨甲喋吟联合用于治疗那些氨甲喋吟治疗不彻底的类风湿性关节炎患者。200

8、1年1月美国FDA又批准Infliximab与氨甲喋吟联合用于抑制类风湿性关节炎患者关节损坏的发展。Remicade对TNF“高度亲和性，可重构原炎症细胞素和抗炎症细胞素之间的平衡。Remicade的疗效，已在对类风湿性关节炎病人的多项研究中得到证实。其常见不良反应为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等。4.1.3 可溶性IL-1受体（SIL-1R）和IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）应用人重组SIL21R与免疫球蛋白的融合蛋白进行关节内注射，可竞争抑制IL21的活性，临床证明能有效地缓解症状。IL21ra能与IL21竞争其受体，应用IL21ra治疗RA的临床观察中发现，用药7天后（1次/d,连续2

9、8天皮下注射）,患者的压痛关节数明显减少，血清学异常也有改善，且疗效有的可持续3周以上5。不良反应为注射局部皮肤轻微变红痒感。4.1.4 抗IL-6抗体及抗IL-6受体抗体用鼠抗人IL-6中和抗体治疗活动期的重症RA患者，关节疼痛、晨僵、压痛关节数均明显改善，缓解期可持续数月。抗IL-6受体抗体用于治疗慢作用抗风湿药DMARD耐药的难治性RA患者，每次50mg,每周2次静脉注射，可使CRP、ESR下降，关节肿痛、晨僵、压痛关节数改善。4.2 T淋巴细胞与RA有密切的联系，因为它们代表滑膜浸润细胞中主要的细胞亚群。实验证明T细胞尤其是CD4+T细胞参与RA激发和延续。融合蛋白CTLA4Ig是活化

10、的T细胞表达的表面分子CT-LA4的细胞外部分和IgG的Fc片段结合而成的。分子量小，可以扩散，具有比CD28更强的对B7分子的亲和性，可以阻断CD28和CTLA4与其配体B7之间结合，阻断CD28共刺激信号传递，使T细胞增值和分化成细胞毒T细胞淋巴因子的作用CTLA4Ig是阻断受抑制，诱导对特异抗原无反应状态，体内体外均有免疫抑制作用。B7-CD28共刺激信号传导最有效的制剂15。因此CTLA4Ig是治疗RA有前途的药物。4.3 作用于B淋巴细胞的药物：B细胞参与RA患者RF、抗CCP抗体等自身抗体产生，并在RA中发挥重要作用。CD20作为B淋巴细胞表面膜蛋白，与B淋巴细胞Ca2+的跨膜传导

11、密切相关，CD20对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。作为CD20抗体，能有效抑制B细胞。国外目前已获得批准用于临床治疗的抗CD20抗体有Rituximab（利妥昔单抗）、Zevalin和Bexxar3种，其中利妥昔单抗是以CD20为靶点的人源化嵌合型抗CD20单克隆抗体，CD20+B细胞是其作用靶细胞，利妥昔单抗最早于2006年被美国FDA批准用于难治性RA的治疗，有良好的疗效和安全性。治疗显效者CRP、RF水平下降，影像学显示滑膜炎及侵蚀性破坏减轻6。抗CD20单克隆抗体治疗RA有效，也提示B淋巴细胞在RA滑膜炎的起重要作用。4.4 其他T细胞受体疫苗、人类白细胞抗原HLA-DR31疫苗

12、、HLA-DR4多肽、CD28单抗、Cn胶原多肽等尚处于不同的研究阶段，有望成为RA的有效的生物治疗药物。综上所述，RA的治疗目前多主张早期、规律、综合治疗，尽早选用DMARDS（3个月内），应一种以上的DMARDs尽早选用DMARDs与非管体抗炎药联合应用，即所谓的“倒金字塔”方案。非管体抗炎药仅早期在DMARDs尚未起效时减轻症状，但不能控制病情进展和骨破坏。羟氯唾、柳氮磺胺口比咤、氨甲蝶吟三药联合是国际标准疗法，无效或效果不佳可适当加用或换用来氟米特、生物制剂（单用或联合）。有系统症状时可加用激素，难治性、持久的RA可选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺等。生物制剂治疗RA有起效迅速，可与其它二

13、线药物联用，有不产生全身性免疫抑制和不良反应较少的特点，将是治疗RA的一种趋势。多个DMARDs治疗失败或有症状性和（或）结构性关节破坏时应考虑手术治疗。造血干细胞移植、基因治疗均属试验性研究阶段，也未列入常规治疗之中，将来可能会给RA治疗带来新的前景。相信在今后的时间里，医务工作者们能发展现有治疗手段，或者另辟奚径，开发出能彻底治愈RA的方法，最终攻克这一世界性难题。你们彼此有等价交换的利用价值，有合作共赢的机会，这才是人脉。人脉不是你和多少人打过交道、和多少人参加过饭局、和多少人进出过高档场合、和多少人合过影，而是有多少人愿意和你打交道、主动和你打交道、长期和你打交道、持续和你打交道。千万

14、要切记，人脉并不是说你利用了多少人、有多少人被你呼来唤去、有多少人为你鞠躬尽瘁，而是你帮了多少人。人脉不是有多少人在你面前吹捧你，奉承你，而是有多少人在你背后称颂和点赞。人脉不是在你辉煌的时候，有多少人簇拥着你，捧着你，而是在你困境时、在你落魄时，有多少人愿意站出来慷慨援手，帮助你。真正拥能够有人脉的人，都具备以下素养:1.换位思考。多从他人的角度考虑问题。避免独断专行、刚愎自用、自私自禾U。2.适应环境。物竞天择，适者生存，优胜劣汰，人也是一样，虽然不是你死我活，但适应能力强的人往往是最先站稳脚跟的人。3.大方待人。大气慷慨，小事不斤斤计较，大事严谨慎重，严于律己，宽以待人。有一天你会明白，

15、善良比聪明更难。聪明是一种天赋，而善良是一种选择。4.低调做事。低调做人，低调做事。你的所有细节，有心人自会看到，这样的人有眼光，或许是值得结交的同事，可能会成为事业上的伙伴，也有可能是你命运中的伯乐。5.赞美他人。赞美不需要钱，诚心点赞、真心赞美，是最有力的武器，而不是阴奉阳违、拍须溜马。6.对人礼貌。你的涵养，你的修养，你的为人，往往体现在一举一动的礼貌之中。7.检讨自己。凡事都想想所有问题都是自己的问题。8.学会感恩。做人，一定要有良心。千万不要忘记曾经帮助过你的人。否则，你的路只会越走越窄!9.遵守时间。不要让别人等太久，除非你不想尊重人，不想建立关系，破坏好感，那随意。10 .常怀一颗平常心。世事变幻莫测，一颗平常心显得弥足珍贵。11 .学会忍耐。遇事要镇定，好多事情更多的时候是需要忍耐。有时候别人怎么看你，和你没半毛钱的关系，你要怎么活，也和别人没有一丝一毫的关系。其次，不要太在意别人的眼光。12 .信守诺言。量力而行，言出则必行。13 .切记言多必失。守住自己的嘴，管好自己的嘴，多听多