偏头痛的发病机制

1、偏头痛的发病机制郝婷婷【摘要】偏头痛是一种常见的原发性头痛。多年来的研究认为由于大脑神经元兴奋性增加降低了诱发偏头痛的阈值；皮质扩布性抑制可能是偏头痛先兆的病理生理学基础；然后三叉神经系统被激活释放血管活性肽类物质导致血管扩张和中枢致敏，三叉神经-脑血管系统通过释放有强力扩张脑血管作用的降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP在偏头痛的病理生理中起着关键作用；再加上中枢疼痛调节系统功能异常，从而引发头痛；而导水管周围灰质进行性受损则可能是延长头痛发作时间，并使发作性偏头痛转变成慢性偏头痛的原因。【关键词】偏头痛；发病机制；偏头痛先兆；皮质扩布性抑制

2、；降钙素基因相关肽偏头痛是一种普遍的、慢性的、多因素的神经血管机能紊乱病症，在成年人群中的发病率为20%。目前偏头痛的发病机制还不是完全清楚，但新技术的应用，使得人们对现代偏头痛的观念逐渐加深，对其发病机制也有了更进一步的认识。1偏头痛缓解期缓解期大脑皮质尤其是枕区的神经元兴奋性增高，该期如果受到各种内外因素的刺激就可以触发头痛。Aurora等1对大脑枕区进行经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)W究发现，有先兆偏头痛患者在缓解期诱发光幻觉的阈值要比正常对照组低得多，强烈提示其枕皮质神经元兴奋过度，Mulleners等2亦应用TMS方法证实丙戊酸预

3、防性治疗偏头痛的临床疗效与视皮质兴奋性降低有关系。脑磁图描记和功能磁共振成像(functionalMRI,fMRI)的应用则进一步发现大脑皮质枕部、枕颗、枕顶部兴奋性异常增高3,4。由于偏头痛发作与枕部皮质神经元细胞膜兴奋性有关，所以各种影响神经元兴奋性的因素均可以改变触发偏头痛的阈值。中枢神经元兴奋性增高涉及到多种细胞机制，Ophoff等5发现家族性偏瘫性偏头痛(familialhemiplegicmigraine,FHM)的染色体19P13脑特异性电压门控P/Q型钙通道a1亚单位基因(CACNA1A有错义突变，导致钙通道功能缺陷，因此钙离子阻滞剂氟桂利嗪等可以在偏头痛预防性治疗中发挥一定的

4、作用，抗惊厥药如丙戊酸盐、托口比酯等则通过改变离子通道的性能从而改变细胞膜的兴奋性达到治疗的目的。此外，Wang等6发现偏头痛患者存在线粒体DNA调控区的序列变异，它可能导致大脑线粒体能量代谢障碍，破坏了细胞内外离子的动态平衡，细胞膜不稳定，使大脑受到刺激时神经元易于去极化，最后产生皮质扩布性抑制(CSD。2先兆偏头痛先兆见于有先兆偏头痛患者，大约20%的偏头痛患者经历过先兆症状7。典型偏头痛先兆包括视觉和/或感觉和/或言语症状。先兆特征为，逐渐发展持续时间不超过1小时,既可表现为阳性症状(兴奋性症状)，也可表现为阴性症状(抑制性症状)，可完全恢复8。关于偏头痛先兆的发生机理有两种学说先后占主

5、导地位，一种是血管源性学说，一种是皮质扩布性抑制学说9。典型先兆包括视觉和/或感觉和/或言语症状。偏头痛先兆症状可以单独出现，也可以相继出现10。2、1偏头痛先兆的血管源性学说血管源性学说认为，先兆的渐进出现是由于血流量降低，越来越多的神经元功能受到影响，而视觉皮质的神经元对缺血最敏感，因此视觉先兆最先出现，然后逐渐出现手指发麻等其他症状11。早期临床研究者使用133氤观察先兆性偏头痛患者先兆期脑血流的改变，发现脑血流量(cerebralbloodflow,CBF)和局部脑血流量(regionalcerebralbloodflow,rCBF)均减少12,故支持血管源性学说。然而，1991年Ol

6、esen等对先兆性偏头痛患者进行研究，发现视觉先兆出现同时大脑皮质存在扩布性脑血流灌注不足13。脑血流灌注不足首先出现在枕叶,在3060min内，以23mm/min的速度向大脑前部扩布,持续26h。值得注意的是，这些脑血流灌注不足区域与颅内动脉供血区不一致，因此对血管源性学说提出了严重质疑。此后，关于rCBF的几项研究也支持这些观察结果14,15。现代影像技术，包括功能磁共振成像(fMRI),其研究结果不支持偏头痛先兆是由缺血所致16。fMRI观察发现，视皮质灰质在T2加权相信号增高，说明氧合作用增弓II而不是减弱，但白质无此种改变，故支持偏头痛先兆是一种皮质扩布抑制样事件。2、2偏头痛先兆的

7、皮质扩布性抑制学说1944年，Leao发现皮质扩布性抑制，即多个神经元和胶质细胞的去极化，伴随神经电活动在一段时期内的抑制，可导致多种神经功能障碍17。关于皮质扩布性抑制产生和扩散的具体机制，目前尚不十分明确。对多种动物大脑皮质、海马以及小脑等部位的灰质进行局灶刺激均可产生皮质扩布性抑制，机制可能与细胞内外离子浓度的急剧改变有关，即K+和H+向细胞外移，Na+、Ca2+和Cl-细胞内移18。皮质扩布性抑制在受刺激区域出现，以23mm/min的速度向各个方向扩散，受刺激较远的皮质经过一定的潜伏期后也可出现类似的抑制。皮质扩布性抑制扩散目前认为主要与兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙、Ca2+信号传递以

8、及皮质细胞构筑和胶质细胞功能有关19。3从先兆到头痛由先兆发展到头痛的机制目前尚有待于进一步证实，各种说法不一，Bolay等20报道其机制主要是CSD激活了三叉神经核，而三叉神经核是中枢调节疼痛的路径，然后三叉神经系统通过脑干引起脑外循环特别是脑膜血管的舒张和炎症反应从而引发头痛。另一种观点4认为CSD波可能直接累及皮质-皮质下与脑干伤害感受器之间的网状结构而引起头痛，有些只发生先兆而无头痛的患者可能就是由于CSD未能扩散至该区域的缘故。而那些无先兆的偏头痛是如何引发头痛的，Cao等4发现无先兆偏头痛在头痛发生之前枕区有扩散抑制的神经活动，提示有先兆和无先兆的偏头痛均在发生头痛之前有类似的皮质

9、活动，只是无先兆偏头痛的先兆症状处于“静止”状态而没有表现出来。4头痛的机制研究21表明，当血管周围的三叉神经末梢受刺激后，释放P物质(substanceP,SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经激肽A、NO合成酶、垂体腺甘酸环化酶激活肽等血管活性肽类物质，其中以CGRP含量最多，这些物质具有强烈的扩张血管作用，并使颅内痛敏组织过敏，轻微的刺激即可产生剧烈疼痛。因此提示临床上可以选用拮抗这些物质的药物来治疗头痛，而最近的一项研究也证实了这一点，发现CGRP受体拮抗剂BIBN4096BS能够有效地阻止CGRP诱导的头痛及颅外血管舒张22。此外，中枢神经系统中存在着固有的疼痛处理通路及调整疼痛

10、信号的传递机制，来自皮质、丘脑、下丘脑的刺激触发脑干中缝核群，其下行性纤维通过脊髓的内啡肽能中间细胞、作用于三叉神经脊束核及脊髓后角细胞，抑制痛觉传入；其上升性纤维控制着三叉丘系中疼痛冲动的传导。该处神经元调节机制缺陷，导致神经递质释放障碍，引起无菌性血管炎症反应和硬脑膜水肿，导致头痛发生。同时这些刺激也触发启动源自中脑导水管周围灰质(PAG两脑干内源性镇痛系统，从PAG发出纤维至中缝核抑制三叉神经传入冲动的发放。当三叉神经血管系统及内源性镇痛系统功能异常时，即可诱发偏头痛发作。4.1遗传学基础近年来从分子水平来研究偏头痛的发病机制已经取得了一些成果。Filica等23通过研究偏头痛患者中单胺

11、氧化酶A和B(monoamineoxidaseAandB,MAO-2Aand-B)的基因多态现象，发现MAO-A基因启动子多态性与无先兆型偏头痛有关，而没有发现MAO23基因多态现象与偏头痛或血小板活性相关，MAO-A通过调节单胺类神经递质水平改变皮质神经元活性和脑干功能，从而参与偏头痛的发病。最近在FHM家族中发现，除了CACNA1A有错义突变外，染色体1q23上编码钠钾ATP泵的a2亚单位基因(ATP1A2)也存在错义突变24。Kowa等25用多聚酶链反应方法检测有先兆偏头痛的血管紧张素转化酶（angiotensinconvertingenzyme,ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性,

12、发现偏头痛组的D等位基因和D/D基因型频率要比正常对照组高，提示ACE基因的D等位基因和D/D型是有先兆偏头痛的一个遗传学基础。4.2内分泌因素雌激素是一种神经调节因子，它在偏头痛的发病机制中起着很重要的作用，Berman等26利用发情期雌鼠作为研究卵巢激素变化与偏头痛发作关系的模型，发现三叉神经节中神经肽Y和促生长激素神经肽随着雌激素水平的变化而变化，由于神经肽Y和促生长激素神经肽可以阻止三叉神经中CGRP的释放，因此这两者随雌激素下降而下降所导致的CGRP异常释放可能与月经期偏头痛发作有关。而正常人之所以不会因雌激素的变化引起偏头痛是因为其发病有一定的遗传学基础，Colson等27通过研究

13、定位在染色体6q25.1的雌激素受体I（estrogenreceptorI,ESRI）基因，发现ESRIG594A多态性是导致偏头痛易感的因素之一。4、3神经递质中枢神经系统中有许多神经递质，包括兴奋性和抑制性的递质，它们之间的平衡对维持与疼痛相关的神经生理功能很重要，研究表明偏头痛患者不仅由于5-羟色胺、去甲肾上腺素的下降与谷氨酸、天冬氨酸的上升打破了兴奋性和抑制性神经通路的平衡，而且一些极为少见的物质也参与了这些通路的调节，如发现血浆中酪胺、对羟苯-3-羟乙胺、对羟福林等升高，它们作用于特殊的G蛋白偶联受体和a2、33肾上腺素能受体影响下丘脑、蓝斑等调节疼痛的结构，从而引发头痛。低5-羟色

14、胺血浆浓度可以促发三叉神经血管痛觉通路，使得患者更易发作偏头痛；偏头痛患者中多巴胺高效性可以降低偏头痛发作的阈值，对偏头痛的迁延也起一定的作用28在偏头痛发作期间，CGR冰平明显增高，但没有检测到其他神经肽的改变，例如血管活性肠肽（副交感神经活动的标志）、神经肽Y（交感神经活动的标志）和P物质（感觉神经活动的标志），这些因子的水平可以在偏头痛患者的头皮静脉中被检测到29。在用硝酸甘油做关于偏头痛的临床研究中，可以获得CGRP升高水平和头痛强度很好的相关性。但值得注意的是，硝酸甘油诱发的头痛并不能完全反映偏头痛发作。其可能只反映偏头痛的某一个时相的状况，在该日相，三叉神经-脑血管系统可能处于高反

15、应状态30。在人类的三叉神经感觉纤维、三叉神经节细胞和三叉神经-脑血管系统有5-HT1B/1D受体分布。而且，在人类的三叉神经节5-HT1B/1D受体总是和CGRP相伴存在。应用放射自显影技术和标记的zolmitriptan作研究发现31,5-HT1B/1D受体存在于脑干的神经核团，这些核团参与了头皮疼痛的发生并可能在偏头痛过程中被激活。由电刺激或辣椒素引起的局部和血管周围神经末梢释放CGRP可以被曲坦类药物削弱，但也可以被CGRP受体所阻断32。Olcegepant是一种对人类CGRP受体有很高的亲和力的拮抗剂，在人的颗部，中脑膜和大脑动脉，olcegepant可有效抑制CGRP弓I起的血管

16、扩张。这主要是由于CGRP1E体被阻滞，从而导致CLR和RAMP1-3相继被阻滞的结果33。4.4电生理学依据Siniatchkin等34应用电生理学方法测定偏头痛患者的P50和P300,P50是反映大脑感觉门控功能的脑电生理学新指标，P300是反映大脑信息处理、反应能力等认知功能的电位波，他们发现偏头痛患者与正常人相比存在着P50短时程适应和P300长时程适应缺陷，提示感觉门控和认知处理功能异常参与了偏头痛的发病。Nardone等35发现偏头痛发作时两侧的三叉神经-颈反射均异常，提示位于三叉神经水平的感觉运动机制或者疼痛控制系统改变从而支持脑干三叉神经系统在偏头痛发病中的作用。5中枢致敏、神

17、经调节与偏头痛有一些患者在偏头痛发作时出现头部皮肤甚至上躯干、上肢的异常性疼痛，提示有中枢三叉神经系统致敏现象，中枢致敏也使得偏头痛程度加剧并使疼痛时间延长。Kaube等36通过研究伤害感受特异性瞬目反射发现偏头痛发作时与缓解期相比，其R2潜伏期缩短，R2曲线下面积增大，而药物治疗后随着疼痛的缓解，这两项指标也逐渐恢复正常，提示偏头痛发作时中枢三叉神经元痛觉致敏。Burstein等37报道曲坦类药物在皮肤异常性疼痛出现之前用比疼痛出现之后用效果要好，强调了中枢致敏作用的存在以及头痛发作后尽早治疗的重要性。对无先兆偏头痛发作期进行PET研究提示启动头痛的主要区域位于脑干,TerHorst等38用

18、辣椒素刺激动物三叉神经观察脑干活动发现Fos免疫活性增高,提示三叉神经后核、孤束核、蓝斑、中缝核的神经元活性增高，PAG腹外侧、丘脑内侧、下丘脑亦可见Fos表达增多，说明参与调节疼痛信号传导的这些区域被激活与偏头痛发病有关。PAG疼痛调节中起着重要的作用，其结构功能异常与偏头痛有关。Welch等39研究发现发作性偏头痛的缓解期和慢性偏头痛患者的中脑PAG中有铁的异常沉积，主要原因是PAG被激活后氧化物增多引起自由基介导的细胞损伤。Choudhuri等40利用动物模型发现大脑皮质抗氧化基因表达明显增多，说明大脑在偏头痛发作时对自由基损害产生了一种保护性的反应。大脑中铁处于动态平衡，一旦平衡遭到破

19、坏，那么就出现功能异常，铁沉积反映了自由基损伤所致的细胞功能异常，头痛持续时间长短与铁沉积及其所致的PAG损害程度有很大的关系，因此PAG受损是发作性偏头痛演变成慢性头痛的一个原因。这也提示对于频繁发作的偏头痛尽早给予有效的治疗是很有必要的，最好辅予维生素E等自由基清除剂治疗。综上所述，近几年，由于先进的检测手段和研究方法的出现使偏头痛的基础理论和临床研究取得了很大的进展，使我们对其发病机制的认识逐步趋向成熟，将来可以进一步在分子水平上加以研究以便为临床治疗开辟更广阔的前景。参考文献1AuroraSK,AhmadBK,WelchKMA,etal.Transcranialmagneticstim

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