清洁验证GMP培训学习教案

1、会计学1清洁验证清洁验证(ynzhng)GMP培训培训第一页，共99页。2022年5月8日星期日2第1页/共99页第二页，共99页。3第2页/共99页第三页，共99页。2022年5月8日星期日4第3页/共99页第四页，共99页。2022年5月8日星期日5第4页/共99页第五页，共99页。出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度(nd),药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。2022年5月8日星期日6第5页/共99页第六页，共99页。2022年

2、5月8日星期日7第6页/共99页第七页，共99页。2022年5月8日星期日8第7页/共99页第八页，共99页。2022年5月8日星期日9第8页/共99页第九页，共99页。FDA的要求(yoqi) 在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求： 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行(jnxng)清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏

3、度）。第9页/共99页第十页，共99页。FDA的要求(yoqi)u按上述验证计划(jhu)进行验证工作，记录验证结果。u 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。第10页/共99页第十一页，共99页。2022年5月8日星期日12什么(shn me)需要验证一般来说只有对设备与产品接触的表面进行清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌轴，烘箱的风扇，加热装置(zhungzh)等，应给予考虑。一般来说在连续批次生产的情况下，无需在每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与方法应该被确立。 PICS JUL 2004第11页/共99页第十

4、二页，共99页。2022年5月8日星期日13什么需要验证: FDA“当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料生产中同一中间体的不同批）时，公司(n s)只需要满足设备的“看的见的清洁”即可。这种批次间清洁工艺无需验证.”FDA 清洁工艺的验证 1993年7月第12页/共99页第十三页，共99页。2022年5月8日星期日14第13页/共99页第十四页，共99页。2022年5月8日星期日15第14页/共99页第十五页，共99页。16第15页/共99页第十六页，共99页。17第16页/共99页第十七页，共99页。18第17页/共99页第十八页，共99页。19厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物

5、监测厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测 设备：设计和材质设备：设计和材质(ci zh)的可清洁性、规定的清洁和维修规程的可清洁性、规定的清洁和维修规程人员：更衣、清洁和人流人员：更衣、清洁和人流物料和废物流向物料和废物流向第18页/共99页第十九页，共99页。20不同产品的批次之间不同产品的批次之间 Product residue 产品残留产品残留(cnli) Cleaning agents residue, if applicable 清洁剂残留清洁剂残留(cnli)（如适用）（如适用） 同一产品的批次之间同一产品的批次之间 Cleaning agents residue, if ap

6、plicable 清洁剂残留清洁剂残留(cnli)（如适用）（如适用） Degradants 降解物降解物第19页/共99页第二十页，共99页。2022年5月8日星期日21第20页/共99页第二十一页，共99页。清洁需注意的要点清洁速率同流速(li s)的关系清洁速率流 速层流湍流湍流公式： NRe=VD/其中：V：流速(li s)D：特征距离（管子/管道直径） ：流体密度 ：动态流体粘度管子或管道：如果NRe2000 如果NRe4000层流湍流第21页/共99页第二十二页，共99页。清洁(qngji)需注意的要点 湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；盲管和垂直(chuzh)管道中的清洁液的

7、速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）； 在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D20200.52BFreely soluble22501000010100.53CFreely soluble1000400010100.254DFreely soluble50040003.84.70.55EFreely soluble2000120004.263.840.756FFreely soluble20006000202017GFreely soluble100060002.763.900.5第53页/共99页第五十四页，共99页。2022年5月8日星期日55选择

8、MTDD的最小值，以及(yj)批量与LDSD比值的最小值选择LD50的最小值，以及批量(p lin)与LDSD比值的最小值选择最小的批量值第54页/共99页第五十五页，共99页。2022年5月8日星期日56第55页/共99页第五十六页，共99页。清洁剂的限定值 清洁剂的组分不应该具有(jyu)治疗作用 为了确定清洁剂的安全性，各家公司(n s)经常采用唯一可知的清洁(qngji)力活力的指标-LD50 LD50 根据动物模型的不同 (e.g., 大鼠, 几内亚猪,小鼠等) 以及给药方法的不同 (e.g., 口服, 外用,静脉注射, i.p., 皮下等） 由于我们希望保证残余量对于使用下一剂药物

9、的患者是安全的，我们不能直接引用LD50的数据。 因而大部分公司首先计算ADI（可接受的每日摄入）或NOEL（无观察效应水平）这两个值 NOEL或ADI公式的形式与药理学特性限定值的形式相同第56页/共99页第五十七页，共99页。清洁剂的限定值NOEL，根据大鼠口服给药的LD50得出(d ch)的典型公式为：NOEL = LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg转换(zhunhun)因子与安全因子将大鼠口服的 LD50 转换(zhunhun)为人体的NOEL注意: 安全因子可以防范: 个体反应差异, 因剂量 / 应答曲线变异而可能造成的最坏情况，以及使得未观察到的效应

10、被外显出来。平均成人体重 注意: 可能更安全的方法是采用(ciyng)儿童体重或不考虑，尽管前文所述的安全因子被更多认为已经可以弥补这一问题。Ref: Doursan and Stara, J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 3, 224-238, 1983.Other Refs: D.W. Layton, et al., J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 7, 96 1987.Doursan, Toxicology , Vol. 1, No. 1, pp. 35-48, 1986.Dou

11、rsan, Toxicology and Industrial Health , Vol. 4, No. 4, pp. 23-33, 1985.第57页/共99页第五十八页，共99页。清洁剂的限定值采用(ciyng)NOEL的全部公式为：Resultx Rinse or Diluent VolumeSurface Areax Recovery (decimal)LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg x BatchNP1xSizexDoseNPSFoptSampled 大部分公司仍执行1/1000的安全因子；就像基于治疗剂量的公式一样，尽管计算出的值是“可接受”的，

12、这并不意味着你希望下一名患者(hunzh)摄入该剂量。 采用的安全因子的数值经常会由公司慎重决定，并且取决于生产环境的危险因素，可能受到污染的产品的风险以及残留物的性质。第6模块 限定值第 34页第58页/共99页第五十九页，共99页。清洁剂残留可接受限度 清洁剂残留的可接受标准一般对最终淋洗水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，瞬息的分析方法如下： TOC（总有机碳）1010-6 紫外分光光度(gungd)法吸光度(gungd)0.05，波长范围210-360nm限度(xind)和接受标准第59页/共99页第六十页，共99页。2022年5月8日星期日61 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该

13、和清洗的化学验证同步进行； 棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样； 淋洗液法：取定量的淋洗液过滤(gul)后，取滤膜培养。第60页/共99页第六十一页，共99页。应该考虑(kol)何种微生物残余物，何时考虑(kol)?如果您的最终产品，根据产品规格，需要限制生物负荷与内毒素，清洁验证则必须包括这两项 生物负荷包括细菌，酵母菌与霉菌(mjn)。它们可以在水系统与环境中出现，可能由原材料，设备与人员产生。 内毒素是一种脂多糖，见于葛兰氏阴性细菌的细胞膜；当细菌死亡时释放，进入血液循环时会引起患者发热。第6模块 限定值第 36页第61页/共99页第六十二页，共99页。微生物与内毒素污染的特征(tzhn

14、g)是什么? 生物负荷(fh)是由活体生物造成的，内毒素由活体系统产生，所以致热源负荷(fh)与生物负荷(fh)水平主要取决于环境条件 设备是干燥，覆盖(fgi)并密闭的吗? 环境是否为无菌环境或至少清洁生产区域以减少活体/非活体微粒水平，并对温度与相对湿度进行控制？（对于生产与清洁设备储存都适用） 环境条件由于四季更替会产生多大的变化？ 就像环境监测一样，生物负荷与致热源评估不是一次性行为 推荐做法是，应该对生物与内毒素负荷水平进行监测，设定警报与行动值，并且在每一次超过限定值后进行适当的纠正行动。第6模块 限定值第 37页第62页/共99页第六十三页，共99页。微生物与内毒素污染的预防 可

15、以采用某些方法以减少残余物，方法包括：去除法（如冲洗，擦洗）与杀灭/灭活法（如化学处理，干热） 杀灭微生物污染可能造成内毒素污染的可能性，除非杀灭方法同时也是一种去内毒素工艺(gngy)（如干热） 清洁与消毒不能在一个步骤中完成： 残余物会影响化学制剂的穿透 冲洗，例如常用的清洁后冲洗可能引入额外的生物负荷 用于消毒的制剂往往是弱清洁剂，而清洁剂又不适于用于残余物消毒(xio d)第模块(m kui) 限定值第 38页第63页/共99页第六十四页，共99页。65第64页/共99页第六十五页，共99页。66第65页/共99页第六十六页，共99页。67第66页/共99页第六十七页，共99页。68第

16、67页/共99页第六十八页，共99页。69disassembledn可对难以接近、不易拆卸或日可对难以接近、不易拆卸或日常生产中不拆卸的设备进行评价常生产中不拆卸的设备进行评价第68页/共99页第六十九页，共99页。70insoluble materialsn对一些不溶于水的物质使用对一些不溶于水的物质使用(shyng)有机溶剂进行溶解有机溶剂进行溶解第69页/共99页第七十页，共99页。71第70页/共99页第七十一页，共99页。72第71页/共99页第七十二页，共99页。73第72页/共99页第七十三页，共99页。74第73页/共99页第七十四页，共99页。75第74页/共99页第七十五页

17、，共99页。分析方法的验证(ynzhng) 通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验(jinyn)方法验证 棉签取样方法的验证： 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验(jinyn)方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70%，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20%； 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出（萃取）过程的全面考察。第75页/共99页第七十六页，共99页。棉签取样方法(fngf)的验证（续） 验证方法如下： 1）准备一块与设备表面材质(ci zh

18、)相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板； 2）在钢板上划出100100的区域； 3）将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器； 4）将其溶液尽量均匀地涂布在100100的区域内； 5）自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板； 6）用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样； 7）重复以上规程3次；第76页/共99页第七十七页，共99页。棉签取样方法(fngf)的验证（续） 8）将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声； 9）用经验证的检验方法(fngf)检验，计算回收率和回收率的RSD。 下图为棉签擦拭取样方法(fngf)：第一步第二步第77页/共99页第七

19、十八页，共99页。2022年5月8日星期日79第78页/共99页第七十九页，共99页。淋洗液取样方法(fngf)的验证 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证：定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%； 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样； 淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测；无论(wln)直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色

20、差异和异物存在；如果有述现象发生，可直接判定样品不合格。第79页/共99页第八十页，共99页。取样(qyng)方法和取样(qyng)点的确认 （2）取样点的确认 通常可能擦拭设备(shbi)的全部表面，因此，应该选择设备(shbi)的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如：料斗的底部、桨拌桨叶底部和阀门的周围。 如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备(shbi)及其取样点的描述或图表。第80页/共99页第八十一页，共99页。分析

21、方法的验证(ynzhng) 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证(ynzhng)的参数也不相同。 （1）回收率 回收率的分析方法验证(ynzhng)已在取样方法的验证(ynzhng)中详细描述，不在此赘述。 （2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差（RSD）来表示。定量检查的RSD应不大于10%。 淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验。第81页/共99页第八十二页，共99页。分析方法的验证(ynzhng) （3）线性/范围 线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比(zh

22、ngb)关系的程度。 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98%；浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。 淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。第82页/共99页第八十三页，共99页。分析方法的验证(ynzhng) （4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确(zhnqu)测定的最小量，其测定结果应具有一定准确(zhnqu)度和精密度。 淋洗法和棉签法用于限度

23、检查只需做检测限实验。 通常检测限是指信噪比为3：1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10：1时被分析物的浓度。第83页/共99页第八十四页，共99页。分析方法的验证(ynzhng) （5）专属性 专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、相似物等）存在下，分析方法能准确测出被测物的特性(txng)。 评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰。 通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。 （6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于原值的90%。第84页/共99页第八十五页，共99页。分析方

24、法的验证(ynzhng) （7）系统适用性 定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过(chogu)5%；对照品的RSD不应超过(chogu)10%。 （8）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。 下面是限度检查和定量检查时所需验证的参数：第85页/共99页第八十六页，共99页。限度检查和定量检查时所需验证(ynzhng)的参数 限度检查法定量检查法专属性精密度线性/范围回收率检测限和定量限检测限验证定量限验证样品溶液的稳定性系统适应性（1份标准品）（2份标准品）检查(jinch)方法参 数第86页/共99页第八十七页，共99页。88一

25、般来说，以下部门一般来说，以下部门(bmn)参与清洁验证：参与清洁验证： Production 生产部生产部 Engineering 工程部工程部 Research & Development 研发人员研发人员 Validation 验证人员验证人员 Quality Control 质量控制质量控制 Quality Assurance 质量保证质量保证第87页/共99页第八十八页，共99页。89应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以下内容：应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以下内容： Purpose 目的目的(md) Overview of site/facility/a

26、rea 厂房厂房/设施设施/区域的概括描述区域的概括描述 Overview of manufacturing processes 生产工艺概括描述生产工艺概括描述 Overview of cleaning methods 清洁方法的概括描述清洁方法的概括描述 Responsibilities of various departments 各部门的职责各部门的职责 Cleaning validation policy 清洁验证的策略清洁验证的策略第88页/共99页第八十九页，共99页。90清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）： List of equip

27、ments and products 设备和产品明显表设备和产品明显表 Product and equipment group, if applicable 产品和设备组（如适用）产品和设备组（如适用） Worst-case product and equipment, if applicable 最坏条件产品和设备（如适用）最坏条件产品和设备（如适用） Calculation of contamination limit 污染污染(wrn)限度计算限度计算 Execution planning 执行计划执行计划第89页/共99页第九十页，共99页。91应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，主要内容应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，主要内容如下：如下： Purpose and scope 目的目的(md)和范围和范围 Responsibility 责任责任 Equipment description 设备描述设备描述 Cleaning procedure 清洁程序清洁程