血友病预防治疗对关节保护的结局研究ppt

1、1血友病预防治疗对关节保护的结局研究2出血是血友病患者常见的并发症关节出血和软组织出血是血友病患者的急性并发症关节出血和软组织出血是血友病患者的急性并发症软组织出血关节出血关节是最常见出血部位，占血友病出血的70%-80%Guidelines for the Management of Hemophilia. Word federation of hemophiilia3血友病的关节保护 大约80%的关节出血发生在大的下肢关节1 大部分血友病患者第一次出血在2-5岁，血友病性关节病形成在青少年时期或20岁之间1健康膝关节进展到关节损坏过程21. Rodriguez-Merchan et al.

2、 Haemophilia. 2011;17(suppl 2):1-23; 2. Hemophilia Federation India. Hemophilia care. Available at: http:/www.hemophilia.in/old_site/ hemophilia-care.html健康膝关节关节开始出血关节膨胀，被称作“哈密瓜膝盖”膝盖永久性的软组织膨胀此时，可能导致骨头的磨损永久性的损伤导致关节损毁4终身残疾终身残疾急性出血急性出血滑膜内出血滑膜内出血关节内出血关节内出血慢性滑膜炎慢性滑膜炎进展性关节病变进展性关节病变滑膜增厚滑膜增厚表面侵蚀，表面侵蚀，骨囊肿，关骨

3、囊肿，关节腔狭窄节腔狭窄关节腔完全关节腔完全消失消失滑膜变脆，形滑膜变脆，形成绒毛状成绒毛状滑膜炎症，滑膜炎症，增生增生更易频繁关节出血更易频繁关节出血关节反复出血引起血友病性关节病进展1.21. Valentino et al. J Thromb Haemost. 2010;8:1895-19022. 杨仁池,等主编. 血友病. 上海: 上海科学技术出版社. 2007; 36-475我国关节畸形发病率高我国关节畸形发病率高1983年1月至2002年6月，在我国1069例血友病患者中，28.4%的患者发生关节畸形轻度、中度、重度血友病患者中关节畸形的发生率分别为16.0%, 25.4%及36.

4、3%重度血友病患者关节畸形的年龄分布L. ZHANG,et al. Haemophilia.2003;9:69670216/14846/12635/6530/4218/234/7岁严重关节畸形 (%)6血友病性关节疾病影响患者活动参与能力 研究显示：研究显示：2121例伴关节疾病的血友病患者中，不参与活动和日常生活例伴关节疾病的血友病患者中，不参与活动和日常生活不能完成的比例分别达不能完成的比例分别达66.7%66.7%和和72.7%72.7%不参与活动日常生活不能完成吴润晖,等. 血栓与止血学, 2008, 14(3) 116-120该研究对87%由于没有及时充分治疗而形成了严重关节病变的1

5、45例患者中21例进行调查研究，观察他们的活动参与能力7血友病性关节病影响患者的出勤率W. Kreuz ,et al.Haemophilia.2000;6:23-32. 研究显示：有54%的成年血友病患者接受了外科矫形手术和/或抗风湿性关节炎治疗,且其缺课率和失业率分别高达44. 8%和27.6% 平均缺课天数为15.3 d/年； 而到成人期平均不能正常的工作时间达31.6 d /年所占比例8血友病性关节疾病严重影响患儿认知和情感少儿主观生活质量(ISLQ)P0.01P0.01P0.01唐凌,等.血栓与止血.2014;20(1):8-12.研究纳入42例伴有血友病关节病变患儿(病例组)和62例

6、健康儿童(对照组)；采用少儿主观生活质量问卷评估病例组与对照组的主观生活质量；采用疾病家庭负担量表(FBs)对91名病例组患儿家长及11名对照组儿童家长进行疾病家庭负担评估，分析了解血友病儿童主观生活质量及其家庭负担情况得分 血友病性关节疾病儿童的认知及情感评分均远远低于正常儿童，仅为正常儿童的80甚至更低9血友病性关节疾病显著增加患者家庭负担疾病家庭负担量表（FBS）研究纳入42例伴有血友病关节病变患儿(病例组)和62例健康儿童(对照组)；采用少儿主观生活质量问卷评估病例组与对照组的主观生活质量；采用疾病家庭负担量表(FBs)对91名病例组患儿家长及11名对照组儿童家长进行疾病家庭负担评估，

7、分析了解血友病儿童主观生活质量及其家庭负担情况唐凌,等.血栓与止血.2014;20(1):8-12.P10次出血的关节无骨软骨损伤一些无出血关节的MRI评分较高Manco-Johnson, et al. New Engl J Med. 2007;357(6):535-544临床出血次数和MRI证实的关节损伤相关性较弱，提示关节亚临床出血的存在关节出血次数MRI得分13关节损伤与亚临床关节出血一项单中心、回顾性队列研究显示：临床明显的关节出血并不能够代表所有的关节出血，由于亚临床出血的存在，一些患者可能在预防治疗后无关节出血或较少关节出血的情况下发生关节病进展在9年随访期间，5例临床无症状的踝关

8、节MRI评分结局较差，且提示关节病进展临床无症状的踝关节数量MRI评分(n=5)分数越高表示损伤越重M. OLIVIERI，et al. Haemophilia.2012;18:3693741例在2年后从0分进展为3分1例在5年后从1分进展为2分1例在5年后从0分进展为1分1例在6年后从0分进展为2分1例在8年后从1分进展为3分14因此，除出血次数外，关节状态应作为疗效判断的重要指标1. Thierry Lambert ,et al. T. Lambert et al.Thrombosis Research xxx.2014;xxxxxx 2. E. C. RODRIGUEZ-MERCHAN,

9、et al.Haemophilia .2011;17 (Suppl.2):123因此，对血友病治疗的疗效评估不应只局限于出血次数的减少，还应定期对关节状态进行评估研究显示虽然出血频次降低，但由于亚临床出血存在，关节会持续恶化2预防和治疗关节病仍然是所有血友病患者的主要临床关注焦点115预防治疗预防治疗防止了出血和关节的损坏，防止了出血和关节的损坏，是以是以维持正常骨骼肌肉功能维持正常骨骼肌肉功能为目标为目标的治疗。的治疗。(第第2级级)预防治疗预防治疗并不能使已有的关节损伤并不能使已有的关节损伤逆转，逆转，但降低出血频率但降低出血频率，可能会可能会减减缓关节病变的进展并提高生活质量缓关节病变的

10、进展并提高生活质量。2013年年WFH血友病管理指南血友病管理指南2013 WFH 血友病管理指南血友病管理指南16发达国家血友病性关节保护备受重视 发达国家由于预防治疗和综合护理实施得很好，血友病性关节疾病进展慢，极少在15岁以下发生，发病率显著低于发展中国家 荷兰一项研究显示，重度血友病患者的中位关节疾病发病时间为32岁，关节病变率仅为43%国内由于治疗不足导致6岁以上中国血友病患者发生关节病的比例高达90%比例R. WU,et al. Haemophilia.2014;20, e222-e24217JOS研究 标准预防治疗（25 IU/Kg， 隔日一次）患者关节正常比例高达93%Manc

11、o-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357:535-544P=0.006维持关节正常的患者比例维持关节正常的患者比例18JOS研究研究 标准预防治疗患者关节损伤(由MRI测定) 风险减少83%关节损伤患者(%)-83%风险减少风险减少JOS提供了前瞻性临床试验证据，并证实许多回顾性观察性研究的结果提供了前瞻性临床试验证据，并证实许多回顾性观察性研究的结果Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357:535-54419JOSc研究设计和患者人群19JOS 后续研究设计评估早期预防治疗关节的疗效至到18岁取决于延迟预防治

12、疗的疗效至到6岁Manco-Johnson et al. Presented at: American Society of Hematology; December 7-10, 2013; New Orleans, LA abstract 210; Manco-Johnson et al. Presented at: World Federation of Hemophilia; May 11-15, 2014; Melbourne, Australia关节结局评估采用科罗拉多州儿科关节量表评估6个指标关节的PE得分采用45-点eMRI量表评估6个指标关节的MRI检查 (软组织，软骨和总分数

13、)PE=体检*截止于2014年6月.纳入标准: JOS研究中最初的患者平均年龄: 13.8岁(早期预防)和13.7 岁 (延迟预防)纳入标准: JOS研究中最初的患者平均年龄: 13.8岁(早期预防)和13.7 岁 (延迟预防)早期预防治疗2.5岁之前开始16 例*10例*延迟预防6岁开始按需治疗常规预防治疗按需治疗组在后续研究中切换到预防治疗20JOSc延迟预防对关节损伤的影响20延迟 预防治疗的关节损伤较早期预防治疗更严重累计关节出血时间PE关节总得分MRI总分软组织MRI评分骨软骨MRI评分预防治疗JOS退出时2.6 (2.3)6.69 (6.32)0.92 (1.25)0.88 (1.

14、18)0.03 (0.18)预防治疗随访15.1 (13.9)16.1 (11.4)4.24 (3.65)3.88 (3.10)0.35 (1.46)按需治疗JOS退出时20.1 (14.9)8.25 (8.01)4.88 (5.51)3.1 (2.96)1.78 (2.75)延迟预防随访55.5 (58.7)17.6 (10.7)9.85 (11.96)5.92 (7.22)3.91(6.69)按需治疗随访* 81.5 35.5 (29, 42)26.5 (5, 48)7.5 (5, 10)19 (0, 38)Manco-Johnson et al. Presented at: Americ

15、an Society of Hematology; December 7-10, 2013; New Orleans, LA abstract 210; Manco-Johnson et al. Presented at: World Federation of Hemophilia; May 11-15, 2014; Melbourne, AustraliaPE=体检所有数据均为平均值(SD), 除特别说明外*n=2; 数据位平均值(绝对值)21Feldman et al. J Thromb Haemost. 2006;4:1228-1236CHPS研究一项前瞻性、多中心、单组研究患者每患者

16、每3 3个月进行个月进行1 1次评价，次评价，如果出现下述情况则进如果出现下述情况则进行升级治疗：行升级治疗：3 3个月内任何单一关节反个月内任何单一关节反复复3 3次出血或次出血或4 4次明次明显的软组织或关节出血显的软组织或关节出血( (在非单一关节在非单一关节) )；在同一治疗方案下，任何在同一治疗方案下，任何单一关节单一关节5 5次出血。次出血。升阶段治疗标准*实际剂量以采用最接近的药物规格而不浪费为准剂量递增预防：第3阶段50 U/kg1次/周第2阶段第1阶段30 U/kg 2次/周25 U/kg隔日1次 ( 最低3次/周 )22CHPS体检和影像学的关节结局22采用个体化预防治疗较

17、传统的预防治疗消耗更少的FVIII，且关节变化微小变化和关节功能良好5年113年2 15年3随访 中位值: 4.1 年 中位值: 7.7 年; 年龄： 9.1 岁 年龄 ：13岁整体 9 例 (36%) 发展为靶关节体检 中位中关节得分* (3; 范围, 011) 显示有轻微的关节疾病 关节评分低 中位Colorado体检评估量表得分* 显示良好的功能(得分:在3、6、9年得分分别为 2, 3, 3 13岁时平均总HJHS为: 7.78/86影像学结果 研究结束时Pettersson 得分仅有微小的变化 (n=24)*0=所有关节均正常, 160=所有关节均有严重损伤*最高得分= 每个肘关节为

18、24分, 每个踝关节和膝关节为28分1. Feldman et al. J Thromb Haemost. 2006;4:1228-1236; 2. Hilliard et al. J Thromb Haemost. 2013;11:460-466; 3. Blanchette et al. Haemophilia 2014;20 (suppl 3):94 23CHPSMRI亚组的关节结局* 2324例患者的MRI检测显示：个体化预防治疗不能完全保护关节结构损伤在亚组分析中，6例，每周1次的预防治疗；9例，每周2次的预防治疗；9例，隔天1次的预防治疗Kraft et al. J Thromb

19、Haemost. 2012;10:2494-2502 骨软骨变化软组织变化 50%的患者检查到指标关节骨软骨改变 无出血史的关节均未发生骨软骨改变92%的患者可检测到软组织的改变31%无出血史的关节出现软组织改变24Collins et al 研究设计和患者人群24一项为期13个月的多中心、开放、前瞻性、交叉研究，旨在比较预防治疗和按需治疗重度血友病A成年患者的疗效纳入标准: 30-45岁的重度血友病A患者平均每月发生2次出血目前采用的按需治疗100个FVIII 曝露日无抑制物检出平均年龄, 36.4 岁关节结局评估体检得分(Gilbert 评估量表)rFVIII-FS 预防治疗2040 IU

20、/kg 每周3次rFVIII-FS 按需治疗Collins et al. J Thromb Haemost. 2010;8:83-896 个月7 个月20 例2525预防治疗后平均总Gilbert评分较按需治疗时更低除了出血项，其他项评分改变均较小且无显著差异Collins et al 预防治疗改善关节功能P0.001P0.001Collins et al. J Thromb Haemost. 2010;8:83-8926EffeKt 研究设计和患者人群26非介入，非随机，前瞻性，上市后监测研究旨在收集rFVIII-FS 临床常规用于北非、中东和西欧11个国家的血友病A患者的疗效和安全性纳入标

21、准: 血友病A患者(轻，中，重度) 仅使用rFVIII-FS 作为唯一的FVIII来源同意 根据研究使用rFVIII-FS平均年龄: 12.8 岁重度 (n=107), 中度 (n=65), 或轻度血友病A (n=14采用rFVIII-FS 治疗预防治疗 (n=108)间歇性预防治疗(n=15)按需治疗(n=59)免疫耐受诱导治疗(n=4)24 个月Meddeb et al. Presented at Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; June 29-July 4, 2013; Amster

22、dam, Netherlands186 例关节结局评估不同治疗方式和不同严重程度患者的关节体检(Gilbert 评分)27EffeKt 体检评分显示的关节结局27所有患者在第12月(1.0) 、24月(0.0)的中位Gilbert评分较基线(5.0)更好所有重度血友病A患者预防治疗的Gilbert评分较按需治疗的更好Meddeb et al. Presented at Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; June 29-July 4, 2013; Amsterdam, Netherlands重

23、度血友病A中度血友病AGilbert评分 Gilbert评分 按需治疗预防治疗基线 12月 24月基线 12月 24月28 既往我国对血友病患者的关节保护关注度不够，血友病患者治疗结果的关注多集中于降低出血次数 近年来，随着我国经济和血友病诊疗水平的提高，患者关节功能和生活质量也逐渐得到重视国外关节保护的研究结果引起了国内研究者的重视29 国内一些研究开始关注患者关节保护和生活质量(短期)研究题目研究终点PAC研究 3比较标准预防治疗和按需治疗治疗中国严重血友病A患儿的出血情况关节出血情况、HJHS评分和患者健康状况WU R et al.20111小剂量凝血因子次级预防减少中重度血友病患儿关节

24、出血：来自中国的一项研究关节出血次数、患者活动及参与能力，关节功能采用Gilbert评分系统进行评估Tang L et al.20132短期小剂量凝血因子次级预防减少中重度血友病患儿关节出血，改善日常活动：来自中国的一项多中心研究关节出血次数及严重出血次数、采用BCH评估量表和FISH评分进行评估患者日常活动能力及药物消耗量1.WU R et al. Haemophilia.2011;17:7074.2.Tang L et al. Haemophilia.2013;19:2734. 3. Yongqiang Zhao,et al.世界血友病联盟.2014年世界大会.2014年5月11-15日.

25、澳大利亚.墨尔本国内逐渐开始开展血友病关节保护的研究30PAC研究平均HJHS得分好坏*HJHS：血友病关节健康评分参数基线按需治疗组预防治疗组中位HJHS(总共)16.011.08.0中位改变值#-4.0-2.0中位HJHS(特殊关节)14.010.56.5中位改变值#-2.7-2.8标准预防治疗患者血友病关节健康评分（HJHS）较按需治疗显著更低Yongqiang Zhao,et al.世界血友病联盟.2014年世界大会.2014年5月11-15日.澳大利亚.墨尔本31PAC研究平均得分好坏标准预防较按需治疗显著改善患者的日常活动和学校活动能力参数按需治疗组(n=30)预防治疗组(n=30

26、)个体间差异*中位缺课天数0.00.00.0中位学校活动分数2.03.00.0中位日常活动分数2.03.0-1.0*按需治疗组和预防治疗组间的不同Yongqiang Zhao,et al.世界血友病联盟.2014年世界大会.2014年5月11-15日.澳大利亚.墨尔本32次级预防有效改善患儿关节功能关节百分比(%)关节功能改善比例：66.7%其中23.2%有较好的改善WU R et al. Haemophilia.2011;17:7074研究纳入2-18岁存在关节疾病的中重度血友病A或B患儿34例；观察期：12周，按需治疗(N=34)；预防治疗期：12周(N=34)血友病：F (10IU/Kg.次，2次/周)；血友病B：F (20IU/Kg.次，1次/周)，采用Gilbert评分系统评估观察期与预防治疗期关节出血次数对比治疗前与治疗结束时关节功能情况：和治疗前与治疗结束时患者活动及参与能力Gilber评估显示：短期低剂量次级预防治疗血友病显著改善患者关节功能33WU R et al. Haemophilia.2011;17:7074平均缺课天数对比(天)活动参与能力得到改善的患者比(%)P=0.005次级预防改善患者活动参与能力次级预防较按需治疗显著改善患者