泰阁替加环素泰阁替加环素产品基础学习教案

1、会计学1泰阁替加环素泰阁替加环素产品泰阁替加环素泰阁替加环素产品(chnpn)基础基础第一页，共22页。 替加环素通过替加环素通过(tnggu)与核糖体与核糖体30S 亚单位结合、阻亚单位结合、阻止氨酰化止氨酰化tRNA分子分子进入核糖体进入核糖体A 位而抑位而抑制细菌蛋白质合成制细菌蛋白质合成1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品产品(chnpn)说明书说明书第2页/共22页第二页，共22页。 替加环素有效对抗替加环素有效对抗(dukng)四环素类两大耐药机制四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制核糖体保护核糖体保护(boh)(boh)机制机制外排泵机制

2、外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力具有很高的结合力1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.第3页/共22页第三页，共22页。抗生素作用靶位改变抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关(xinggun)

3、(包括碳青霉烯类等包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解抗生素酶的降解与与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关(xinggun)DNA解旋酶突变解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关与喹诺酮类的耐药相关(xinggun)3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.泰阁泰阁有效有效(yuxio)对抗多种耐药机制对抗多种耐药机制 泰阁泰阁对常见致病菌对常见致病菌(包括耐药菌包括耐药菌)抗菌活性强抗菌活性强第4页/共22页第四页，共22页。 4.Dilip Nathwani et al. Int J of

4、Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h，对大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型(mxng)研究显示，研究显示， 替加环素体内的替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112第5页/共22页第五页

5、，共22页。1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品产品(chnpn)说明书说明书4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点替加环素的药代动力学特点(tdin)aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h目前仅有静脉剂型目前仅有静脉剂型时间时间(h)替加环素预测血清浓度替加环素预测血清浓度(g/ml)a:首剂给予替加环素首剂给予替加环素100mg ，随后每，随后每12h 给予给予50mg，输注

6、，输注30分钟。分钟。Cmax ：血药峰浓度；：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；：血药谷浓度；AUC：药物浓度：药物浓度-时间曲线下面积；时间曲线下面积；t ：药物半衰期：药物半衰期第6页/共22页第六页，共22页。替加环素广泛分布于身体替加环素广泛分布于身体(shnt)各组织各组织替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升升(7至至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1至至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率

7、约为，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至至89%1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品产品(chnpn)说明书说明书3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血浆低比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b78倍倍134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b比血

8、浆高比血浆高32%2.28/1.73肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3a.患者手术前接受单剂患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注第7页/共22页第七页，共22页。1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品产品(chnpn)说明书说明书3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Age

9、nts. 2008;32 Suppl 4:S215-222.胆汁胆汁/ /粪便粪便尿尿其他其他第8页/共22页第八页，共22页。约有约有59%*通过胆汁通过胆汁(dnzh)/粪便排泄消除粪便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄(pixi)*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄泰阁泰阁肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量1.1.泰阁泰阁(注射用替加环

10、素注射用替加环素)产品说明书产品说明书安全性安全性良好良好第9页/共22页第九页，共22页。药物药物潜在的相互作用潜在的相互作用地高辛地高辛地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令华法令替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比比(INR)的影响的影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间

11、或其他合适的抗凝试验间或其他合适的抗凝试验细胞色素细胞色素P450预期替加环素不会改变需经细胞色素预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程预期那些抑制或诱导预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率影响替加环素的清除率口服避孕药口服避孕药抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低作用降低1、产品、产品(chnpn)说明书。说明书。 第10页/共22页第十页，共22页。全身各系统全身各系统不良事件不良事件替加环素替加环素(n=2514

12、)对照组对照组a(n=2307)全身全身腹痛腹痛64脓肿脓肿33乏力乏力32头痛头痛67头痛头痛85心血管系统心血管系统静脉炎静脉炎34消化系统消化系统腹泻腹泻1211消化不良消化不良22恶心恶心2613呕吐呕吐189a. 万古霉素万古霉素/氨曲南、亚胺培南氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗替加环素治疗(zhlio)组患者的组患者的LFT 异常情况更常见于治疗异常情况更常见于治疗(zhlio)期后，而对照组患者更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗(zhlio)中中替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度替加环素临床研究中

13、的常见不良反应为轻至中度(zhn d)的恶心和呕吐的恶心和呕吐1.1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书全身各系统不良事件全身各系统不良事件替加环素替加环素(n=2514)对照组对照组a(n=2307)血液和淋巴系统血液和淋巴系统贫血贫血45代谢与营养代谢与营养43碱性磷酸酶水平升高碱性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高淀粉酶升高21胆红素血症胆红素血症31BUN 水平升高水平升高43伤口愈合欠佳伤口愈合欠佳53低蛋白血症低蛋白血症45SGOT 水平升高水平升高b55SGPT 水平升高水平升高b神经系统神经系统头晕头晕33皮肤及其附属结构皮肤及其附属结构皮疹皮疹34安全性安

14、全性良好良好第11页/共22页第十一页，共22页。患者患者(hunzh)百分比百分比P=0.116P=1.00替加环素替加环素(n=817)亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁(n=825)总停总停药率药率因恶心因恶心( xn)导导致停药致停药因呕吐导致停药因呕吐导致停药P=1.00替替加环加环素素与与亚胺培南亚胺培南-西司他丁不良反应停药率相当西司他丁不良反应停药率相当安全性安全性良好良好15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.第12页/共22页第十二页，共22页。已获已获FDA批准的适应症：批准的适应

15、症：治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感以上由敏感(mngn)菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI) 社区获得性细菌性肺炎社区获得性细菌性肺炎治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感以上由敏感(mngn)菌株引起的成人复杂性腹腔内感染菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI) 国内批准的适应症国内批准的适应症成人成人(chng rn)复杂性腹腔内感染复杂性腹腔内感染(cIAI) 本品适用于本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌

16、、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射

17、用替加环素)产品说明书产品说明书第13页/共22页第十三页，共22页。指南指南指南推荐指南推荐IDSA 指南指南推荐替加环素推荐替加环素单药治疗成人单药治疗成人 cIAI40版版热病热病 推荐替加环素治疗以下感染性疾病推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎直肠周围脓肿，腹膜炎，四，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗 高度耐药菌：高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非南非替加环素合替加环素合理用药指南理用药指南推荐替加环素治疗成人推荐替加环素治疗成人c

18、SSSIs和和cIAIs2011年欧洲专家对年欧洲专家对 IDSA 指南的评论和指南的评论和补充补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：疾病： 继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：耐药菌：MRSA、VRE、产、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种霉烯酶菌种5.Solomkin JS et al. Clin infect dis. 2010:50(15):133-164.6.Gilbert DN et al.热病热病(r bn).40版，版，20107.Brink AJ et al. SAM

19、J. 2010:100(6):388-394 .8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林耐甲氧西林(x ln)金黄色葡萄球菌；金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶第14页/共22页第十四页，共22页。诊断诊断可能病原体可能病原体初始治疗初始治疗证据级别证据级别推荐力度推荐力度社区获得性局限性腹社区获得性局限性腹膜炎膜炎(如近期阑尾炎穿如近期阑尾炎穿孔孔)肠杆菌科肠杆菌科肠球菌肠球菌厌氧

20、菌厌氧菌2/3a代头孢菌素类代头孢菌素类+甲硝唑甲硝唑氨基青霉素氨基青霉素/BLI酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI环丙沙星环丙沙星*+甲硝唑甲硝唑1/1111A/AAAB社区获得性弥漫性腹社区获得性弥漫性腹膜炎膜炎+-危险因素危险因素(如结肠癌穿孔如结肠癌穿孔)肠杆菌科肠杆菌科肠球菌肠球菌厌氧菌厌氧菌3a代头孢菌素类代头孢菌素类+甲硝唑甲硝唑酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁美罗培南美罗培南多利培南多利培南厄他培南厄他培南莫西沙星莫西沙星替加环素替加环素头孢吡肟头孢吡肟环丙沙星环丙沙星*+甲硝唑甲硝唑左氧氟沙星左氧氟沙星*+甲硝唑甲硝唑1 111111111AA

21、AAAABBBB8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.BLI=-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林耐甲氧西林(x ln)金黄色葡萄球菌；金黄色葡萄球菌；VRE=耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱产超广谱-内酰胺酶；内酰胺酶；#=如怀疑感如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物；染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物；*=仅在当地敏感率仅在当地敏感率90%时才使用此类抗菌药物时才使用此类抗菌药物第15页/共22页第十五页，共22页。诊断诊断可能病原体可能病原体初始治疗初始治疗证据级别证据级

22、别推荐力度推荐力度院内术后、创伤后、院内术后、创伤后、介入治疗后弥漫性腹介入治疗后弥漫性腹膜炎膜炎(如回肠横结肠吻如回肠横结肠吻合术后吻合口漏合术后吻合口漏)肠杆菌科肠杆菌科肠球菌肠球菌厌氧菌厌氧菌葡萄球菌葡萄球菌MRSAVREESBL念珠菌属念珠菌属亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁美罗培南美罗培南多利培南多利培南酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI厄他培南厄他培南#替加环素替加环素#莫西沙星莫西沙星见耐药菌推荐意见见耐药菌推荐意见见真菌推荐意见见真菌推荐意见1111121AAAAAABBLI=-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE

23、=耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱产超广谱-内酰胺酶；内酰胺酶；#=如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物胞菌活性的抗菌药物(yow)；*=仅在当地敏感率仅在当地敏感率90%时才使用此类抗菌药物时才使用此类抗菌药物(yow)8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.第16页/共22页第十六页，共22页。诊断诊断可能病原体可能病原体初始治疗初始治疗证据级别证据级别推荐力度推荐力度充分的手术和初充分的手术和初始抗菌治疗后持始抗菌治疗后持续的腹膜炎续的腹膜炎肠杆菌科肠杆菌科(肠球菌肠

24、球菌)(葡萄球菌葡萄球菌)厌氧菌厌氧菌MRSA，VREESBL假单胞菌属假单胞菌属念珠菌属念珠菌属亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁美罗培南美罗培南酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI替加环素替加环素#厄他培南厄他培南#头孢曲松头孢曲松+甲硝唑甲硝唑见耐药菌推荐意见见耐药菌推荐意见见真菌推荐意见见真菌推荐意见222244AAAABBBLI=-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE=耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱产超广谱-内酰胺酶；内酰胺酶；#=如怀疑感染假单胞菌需联合如怀疑感染假单胞菌需联合(linh)抗假单胞菌

25、活性的抗菌药抗假单胞菌活性的抗菌药物；物；*=仅在当地敏感率仅在当地敏感率90%时才使用此类抗菌药物时才使用此类抗菌药物8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.第17页/共22页第十七页，共22页。病原体病原体抗菌药物抗菌药物证据级别证据级别推荐力度推荐力度MRSA替加环素替加环素#利奈唑胺利奈唑胺+达托霉素达托霉素+万古霉素万古霉素+磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑+23444AACBCVRE替加环素替加环素#利奈唑胺利奈唑胺+23AA产产ESBL(大肠埃希菌、克雷伯菌属大肠埃希菌、克雷伯菌属)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南达托霉素达托

26、霉素厄他培南厄他培南#替加环素替加环素#酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI磷霉素磷霉素&3333234AAAAAABBLI=-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；MRSA=耐甲氧西林耐甲氧西林(x ln)金黄色葡萄球菌；金黄色葡萄球菌；VRE=耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL=产超广谱产超广谱-内酰胺酶；内酰胺酶；#=如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药如怀疑感染假单胞菌需联合抗假单胞菌活性的抗菌药物；物；+=联合覆盖联合覆盖G-菌和厌氧菌的抗菌药物；菌和厌氧菌的抗菌药物；*=仅在当地敏感率仅在当地敏感率90%时才使用此类抗菌药物；时才使用此类抗菌药物；&=无单药无单药8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16