肝肾综合征研究进展

1、 内内 容容l 发病机理的研究发病机理的研究l 临床表现临床表现l 鉴别诊断鉴别诊断l 治治 疗疗严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于有效循环血容量不足等因素，可出现功能有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰竭性肾衰竭(Functionl Renal failure)(Functionl Renal failure)，又，又称为肝肾综合征（称为肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome, Hepatorenal Syndrome, HRSHRS）。过去曾命名为肝性肾病（）。过去曾命名为肝性肾病（Hepatic Hepatic Nephropat

2、hyNephropathy）。其特点为：自发性少尿或）。其特点为：自发性少尿或无尿、低尿钠、氮质血症、稀释性低钠血无尿、低尿钠、氮质血症、稀释性低钠血症，但肾织组检查缺乏重要的病理改变，症，但肾织组检查缺乏重要的病理改变，尿常规一般正常，尿比重正常或偏高。尿常规一般正常，尿比重正常或偏高。 l 发病机理的研究发病机理的研究l许多证据表明，许多证据表明，HRS时肾功能衰竭是功时肾功能衰竭是功能性的。能性的。l一组研究认为一组研究认为HRS病人的肾脏中已发生病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。复延迟相关。l HRS肾功能正常的理由：肾功

3、能正常的理由：l尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很轻或与功能异常不符；轻或与功能异常不符；l肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好；肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好；l将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移植肾功能良好；植肾功能良好；l将将HRS患者作肝移植，其功能性肾功能衰患者作肝移植，其功能性肾功能衰竭征象可消失。竭征象可消失。l HRS肾脏为器质性病损的理由：肾脏为器质性病损的理由：l但近年来的研究发现上述理论与客观上但近年来的研究发现上述理论与客观上不一致，上述肾移植后肾功能恢复往往不一致，上述肾移植后肾功能恢复

4、往往是延迟的及不完全的。是延迟的及不完全的。l有一组研究认为在这些病人的肾脏中已有一组研究认为在这些病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。能恢复延迟相关。l在典型的在典型的HRS病人中可观察到终末期时病人中可观察到终末期时尿尿Na浓度增加并有类似肾小管坏死的组浓度增加并有类似肾小管坏死的组织学变化。织学变化。 l HRS HRS的产生：的产生：l重型肝炎或肝硬化重型肝炎或肝硬化 肠系膜淤血、腹水形成肠系膜淤血、腹水形成l在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使用不当及多次放腹水等因素的作用用

5、不当及多次放腹水等因素的作用l使有效动脉血容量的减少使有效动脉血容量的减少l肾血流（特别是肾皮质）灌注的减少肾血流（特别是肾皮质）灌注的减少l肾缺血和肾小球滤过率（肾缺血和肾小球滤过率（GFRGFR）的降低。）的降低。 lEpsteinEpstein给有肾功能不同程度损害的肝硬给有肾功能不同程度损害的肝硬化患者作肾动脉造影发现肾脏近端弓形化患者作肾动脉造影发现肾脏近端弓形动脉呈念珠状扭曲和瘤样扩张等。而死动脉呈念珠状扭曲和瘤样扩张等。而死后造影则此类变化完全消失。提示肾内后造影则此类变化完全消失。提示肾内血管在患者生前曾出现痉挛。一些学者血管在患者生前曾出现痉挛。一些学者进一步研究指出，进一步

6、研究指出，HRSHRS由于肾动脉血管痉由于肾动脉血管痉挛引起肾血流量及肾滤过率的显著减少，挛引起肾血流量及肾滤过率的显著减少，其机制较复杂其机制较复杂 。 引起引起HRS发生的物质：发生的物质：内源性血管痉挛物质的激活：如肾内源性血管痉挛物质的激活：如肾素素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿醛固酮系统，抗利尿激素，肾前列腺素，缓激肽系统等；激素，肾前列腺素，缓激肽系统等；一种或多种有毒物质的毒性作用，一种或多种有毒物质的毒性作用，如内毒素。如内毒素。l肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症血浆肾素活性均升高，其原因有肾脏低灌注激血浆肾素活性均升高，

7、其原因有肾脏低灌注激活肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素活肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素作用增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素作用增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素活性与肾血流量及活性与肾血流量及GFR负相关。负相关。l一些研究发现一些研究发现HRS患者肝脏合成肾素基质减患者肝脏合成肾素基质减少，导致血管紧张素少，导致血管紧张素的产生减少，从而降低的产生减少，从而降低了肾输出动脉的紧张性及了肾输出动脉的紧张性及GRS。有人将血管紧。有人将血管紧张素张素输注到输注到HRS病人中引起肾血流量及病人中引起肾血流量及GPS下降。发现血管紧张素下降。发现血管紧张素主要作用于肾小球输主要作

8、用于肾小球输出动脉，而出动脉，而HRS患者主要是输入动脉痉挛。患者主要是输入动脉痉挛。 去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化儿茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，儿茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，这些假性神经递质聚集，取代脑及周围这些假性神经递质聚集，取代脑及周围神经末梢中正常神经递质传导，从而出神经末梢中正常神经递质传导，从而出现周围血管短路，血流向一些非必须灌现周围血管短路，血流向一些非必须灌注部位，使肾处于低灌注水平。注部位，使肾处于低灌注水平。 在肝硬化腹水伴低血钠的在肝硬化腹水伴低血钠的H

9、RS病人中，病人中，非渗透性非渗透性ADH的释放是常见的。给肝硬的释放是常见的。给肝硬化腹水的鼠注射化腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对血管效应的特异对抗剂，使抗剂，使ADH过渡分泌并引起明显的低过渡分泌并引起明显的低血压，提示血压，提示ADH可维持血压。可维持血压。ADH是一是一有力的血管收缩剂，可引起各种不同血有力的血管收缩剂，可引起各种不同血管的痉挛。管的痉挛。 肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管的相对作用，研究表明肝肾综合症患者的相对作用，研究表明肝肾综合症患者尿中缩血管物质尿中缩血管物质TXB2增加，而扩血管增加，而扩血管PGE2减少，提示肾内局部血

10、管活性物质减少，提示肾内局部血管活性物质失衡，可能是诱发肝肾综合征的原因之失衡，可能是诱发肝肾综合征的原因之一；一； 血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽原产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，原产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，其可能参与肾血流动力学及其可能参与肾血流动力学及Na+与水的排泄。与水的排泄。Wong等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中是降低的，是降低的，HRS病人中其浓度更低。病人中其浓度更低。 HRS病病人血管舒缓素的

11、尿排出量则显著地低，这提示人血管舒缓素的尿排出量则显著地低，这提示血管舒缓素血管舒缓素-激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭可导致肾血管痉挛、肾衰竭的发生。可导致肾血管痉挛、肾衰竭的发生。 内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内毒素血症既可加重肝脏损害，又可引起毒素血症既可加重肝脏损害，又可引起肾血管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾血管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾内血流再分布从而导致肾血流量及肾内血流再分布从而导致肾血流量及GFR下降。下降。 HRS临床表现可分为早、中、晚临床

12、表现可分为早、中、晚 三期：三期：l 早期早期 氮质血症前期氮质血症前期l 中期中期 氮质血症期氮质血症期 l 晚期晚期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 l1、 肝功能异常明显且有腹水；肝功能异常明显且有腹水； l2、 无氮质血症（无氮质血症（BUN、Cr正常），血正常），血钠低（钠低（125mmol）;l3、 尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠10mmol/L;l4、 对利尿剂反应差。对利尿剂反应差。l1、肝功衰竭，腹水难以控制；、肝功衰竭，腹水难以控制；l2、进行性氮质血症（、进行性氮质血症（BUN、Cr升高），升高），血钠血钠125mmol/L； l3、少尿（、少

13、尿（400mL/d或无尿（或无尿（100mL/d，尿比重正常或升高，尿钠，尿比重正常或升高，尿钠10mmol/L；l4、大剂量利尿剂可使尿量保持正常；、大剂量利尿剂可使尿量保持正常；l此期可持续数天至此期可持续数天至6周。周。 l1、中期（、中期（1）（）（2）（）（3）表现；）表现；l2、昏迷、血压下降；、昏迷、血压下降；l3、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。 1996年国际腹水研究小组推荐了年国际腹水研究小组推荐了HRS的的定义及诊断标准。在诊断定义及诊断标准。在诊断HRS时主要标时主要标准必须存在，而附加标准并不是必须的，准必须存在，而附加标准并不是必须的，但若

14、存在可支持诊断。该标准还提议只但若存在可支持诊断。该标准还提议只有在排除循环休克、进行性细菌感染、有在排除循环休克、进行性细菌感染、最近使用肾脏毒性药物的情况下才可诊最近使用肾脏毒性药物的情况下才可诊断断HRS，其目的是为了排除肾前性氮质，其目的是为了排除肾前性氮质血症和典型的急性肾功能衰竭的可能。血症和典型的急性肾功能衰竭的可能。 l慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压；慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压；l GFR减少，血清肌酐量减少，血清肌酐量1.5mg/dL（130.6mol/L）或或24h肌酐清除率肌酐清除率40mL/min者者l无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾

15、毒性药无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾物的证据。无胃肠丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾性体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下降性体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下降500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻持续数日，外周水肿的患者体重减轻1000g/d）l停用利尿剂治疗或用等渗盐水停用利尿剂治疗或用等渗盐水1.5L静脉滴注作扩容治静脉滴注作扩容治疗，肾功能不能持续改善者疗，肾功能不能持续改善者血清肌酐降至血清肌酐降至130.6mol/L（1.5mg/dL）以下或肌酐清除率增至）以下或肌酐清除率增至40mL/min以上。以上。l尿蛋白含

16、量尿蛋白含量500mg/dL。 B超检查无梗阻性肾病或肾超检查无梗阻性肾病或肾实质病变的证据。实质病变的证据。l 每日尿量每日尿量500mL。l 尿钠浓度尿钠浓度10mmol/L。l 尿渗透压血清渗透压。尿渗透压血清渗透压。l 尿红细胞每高倍视野尿红细胞每高倍视野50个。个。l 血清钠浓度血清钠浓度130mmol/L。l该病与该病与HRS临床表现相似，但病因是由临床表现相似，但病因是由于多种因素引起的循环血量减少，暂时于多种因素引起的循环血量减少，暂时性肾功能不全，其血压下降明显，而予性肾功能不全，其血压下降明显，而予扩容治疗，补足血容量后，氮质血症迅扩容治疗，补足血容量后，氮质血症迅速纠正。

17、速纠正。 l多种原因引起的肾小管坏死，其表现为多种原因引起的肾小管坏死，其表现为明显蛋白尿，可见细胞管型，尿比重低明显蛋白尿，可见细胞管型，尿比重低而固定（而固定（1.010），尿钠），尿钠40mmol/L，尿，尿Cr20mmol/L，尿中肾小管坏死标志，尿中肾小管坏死标志物物2微球蛋白明显增高，肾活检病微球蛋白明显增高，肾活检病理改变明显。理改变明显。l乙肝病毒相关性肾炎：尿中以红细胞、白细胞乙肝病毒相关性肾炎：尿中以红细胞、白细胞增加为主，蛋白少量。因增加为主，蛋白少量。因HbeAgClC沉积引起沉积引起膜性肾小球肾炎。膜性肾小球肾炎。l乙肝病毒相关性肾病：尿中以蛋白检出为主，乙肝病毒相关

18、性肾病：尿中以蛋白检出为主，红细胞、白细胞少量。因红细胞、白细胞少量。因HbsAgClC沉积引起沉积引起膜增殖性肾炎。膜增殖性肾炎。l因乙肝病毒抗原在原有的肾脏免疫复合物上非因乙肝病毒抗原在原有的肾脏免疫复合物上非特异性沉积，乙肝病毒直接感染肾细胞及乙肝特异性沉积，乙肝病毒直接感染肾细胞及乙肝病毒诱发的自身免疫均可导致肾功能衰竭。病毒诱发的自身免疫均可导致肾功能衰竭。 某些疾病可同时累及肝、肾，如结缔组某些疾病可同时累及肝、肾，如结缔组织病、代谢性疾病、感染、休克、中毒、织病、代谢性疾病、感染、休克、中毒、某些遗传病、肾癌肝转移等引起的肝肾某些遗传病、肾癌肝转移等引起的肝肾功能异常，均不诊断功

19、能异常，均不诊断HRS。l首先治疗肝病：各种能有效改善肝功能的治疗首先治疗肝病：各种能有效改善肝功能的治疗措施，对于肝肾综合征的预防和治疗均有很大措施，对于肝肾综合征的预防和治疗均有很大意义。意义。l防治引起肾衰的诱因：主要防治上消化道出血，防治引起肾衰的诱因：主要防治上消化道出血，避免过量利尿、大量多次放腹水，预防感染，避免过量利尿、大量多次放腹水，预防感染，慎用肾毒性药物如卡那霉素、庆大霉素，非类慎用肾毒性药物如卡那霉素、庆大霉素，非类固醇抗炎药如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬，固醇抗炎药如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬，避免用减低肾血流量的药物如去甲肾上腺素等。避免用减低肾血流量的药物如去甲肾上

20、腺素等。 l包括卧床休息、营养及水分控制。肾病包括卧床休息、营养及水分控制。肾病病人分解代谢旺盛，应注意补充碳水化病人分解代谢旺盛，应注意补充碳水化合物（合物（100g/d）及多种氨基酸等。水分）及多种氨基酸等。水分控制原则是量出为入。正常人每天不显控制原则是量出为入。正常人每天不显性失水性失水700-800ml，内生水，内生水350ml。无尿。无尿病人每天水分病人每天水分350-450ml，少尿病人每天，少尿病人每天补充水分：尿量补充水分：尿量+大便量大便量+350-450ml。 对低排高阻型患者，先予静注生理盐水使对低排高阻型患者，先予静注生理盐水使中心静脉压达中心静脉压达0.78-0.9

21、8kPa,此时肾小球滤此时肾小球滤过率增加，出现利尿效果，应将容量维持过率增加，出现利尿效果，应将容量维持在此水平。也可用右旋糖酐、白蛋白、血在此水平。也可用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血或腹水浓缩后回输。应用血浆时浆、全血或腹水浓缩后回输。应用血浆时发现新鲜冰冻血浆明显优于库藏血浆。副发现新鲜冰冻血浆明显优于库藏血浆。副作用：诱发食道静脉破裂出血及肺水肿。作用：诱发食道静脉破裂出血及肺水肿。 (1)茛菪类药茛菪类药654-2 拮抗乙酰胆碱、儿茶酚胺，拮抗乙酰胆碱、儿茶酚胺，抑制抑制TXA2合成，使肾血管扩张，合成，使肾血管扩张，3060mg/d加加入葡萄糖液静滴；如狂躁用东茛菪碱入葡萄糖液静滴

22、；如狂躁用东茛菪碱0.30.9mg/d分次静注。分次静注。 (2)多巴胺多巴胺 使使受体兴奋，肾血管扩张受体兴奋，肾血管扩张25g/（kgmin），肾血流量增加，血浆肾素活性，肾血流量增加，血浆肾素活性降低，但对肾小球滤过率、排尿量、尿钠排出降低，但对肾小球滤过率、排尿量、尿钠排出量均无显著改善，故其疗效尚不清楚；若增大量均无显著改善，故其疗效尚不清楚；若增大剂量可使剂量可使受体兴奋，肾血管收缩受体兴奋，肾血管收缩20g/(kgmin)，副作用增加，副作用增加 。l(3)间羟胺间羟胺 持续静滴间羟持续静滴间羟2001000U/min，使，使血压较治疗前上升血压较治疗前上升45.3kPa，可使肾

23、血浆流量，可使肾血浆流量及肾小球滤过率改善，尿量及尿钠排出量增加，及肾小球滤过率改善，尿量及尿钠排出量增加，因而使心排血量降低，末梢阻力增加。适用于因而使心排血量降低，末梢阻力增加。适用于高排低阻型功能性肾衰竭患者。高排低阻型功能性肾衰竭患者。l(4)八肽加压素或苯赖加压素八肽加压素或苯赖加压素 可通过收缩脾脏可通过收缩脾脏血管，而不收缩肾脏血管，因而可纠正血液分血管，而不收缩肾脏血管，因而可纠正血液分布异常，改善肾功能。开始可使用小剂量，布异常，改善肾功能。开始可使用小剂量，0.001U/min，当动脉压上升，当动脉压上升0.7kPa时，可使肾时，可使肾血流量及肾皮质血流量增加。一般认为可适

24、用血流量及肾皮质血流量增加。一般认为可适用于低血压的功能性肾衰竭患者。于低血压的功能性肾衰竭患者。l(5)PGE1 为强烈扩张血管药物，可解除肾管痉为强烈扩张血管药物，可解除肾管痉挛，使肾血流量及肾小球滤过率增加尿钠排出挛，使肾血流量及肾小球滤过率增加尿钠排出量增加。一般静滴从量增加。一般静滴从0.1g/（kgmin）开始，）开始，剂量不宜过大，大于剂量不宜过大，大于1g/（kgmin）则可使血）则可使血压下降。压下降。l(6)钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 适用于进行性肝硬化，特别适用于进行性肝硬化，特别是少尿性肾衰时。维拉帕米每次是少尿性肾衰时。维拉帕米每次40mg，每日，每日3次口服，可迅速改

25、善微循环，门脉压下降，显次口服，可迅速改善微循环，门脉压下降，显著减少肝内分流，改善肝功能和肾功能。著减少肝内分流，改善肝功能和肾功能。 l(7)呋塞米及氯苄唑胺呋塞米及氯苄唑胺 使使PGI2合成增加，肾内合成增加，肾内血流重新分配。但如呋塞米药量太大，刺激肾血流重新分配。但如呋塞米药量太大，刺激肾素分泌，则可加重素分泌，则可加重HRS。l(8)酚妥拉明为酚妥拉明为受体阻滞剂，可使肾血管扩张。受体阻滞剂，可使肾血管扩张。异丙肾上腺素（异丙肾上腺素（受体兴奋剂）使肾血管扩张。受体兴奋剂）使肾血管扩张。l(9)通过抑制肾素分泌改善肾血流的药物通过抑制肾素分泌改善肾血流的药物 酚苄酚苄明（即苯苄胺，肾上腺素能受体阻滞剂）、普明（即苯苄胺，肾上腺素能受体阻滞剂）、普萘洛尔（萘洛尔（受体阻滞剂）、卡托普利（血管紧受体阻滞剂）、卡托普利（血管紧张素张素I转化酶抑制剂，转化酶抑制剂，25mg降低肾素降低肾素60%）。）。 有报道应用肾上腺皮质激素治疗功能性有报道应用肾上腺