PPI的临床应用进展学习教案

1、会计学1PPI的临床的临床(ln chun)应用进展应用进展第一页，共82页。第1页/共81页第二页，共82页。1.5-2.5L1.5-2.5L胃内胃内pHpH：0.9-1.50.9-1.5HCI第2页/共81页第三页，共82页。胃液酸度中位数胃液酸度中位数（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖啡咖啡茶茶晚餐晚餐夜点夜点时间（小时）时间（小时）第3页/共81页第四页，共82页。壁细胞壁细胞粘液粘液主细胞主细胞腺腔腺腔上皮细胞上皮细胞盐酸和胃蛋白酶盐酸和胃蛋白酶第4页/共81页第五页，共82页。MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolat

2、eral MembraneCanaliculus第5页/共81页第六页，共82页。第6页/共81页第七页，共82页。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第7页/共81页第八页，共82页。分泌小管分泌小管线粒体线粒体 管泡管泡膜循环膜循环静态静态 激活激活盐酸盐酸第8页/共81页第九页，共82页。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第9页/共81页第十页，共82页。123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenos

3、ine triphosphate.第10页/共81页第十一页，共82页。弱碱性弱碱性(jin xn)PPIs(jin xn)PPIs聚积于胃壁细胞(xbo)（分泌强酸小管）次磺酰胺次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基半胱氨酸残基上的巯基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亚基）亚基）共价共价(n ji)二硫键二硫键使使H H+ +，K K+ +-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌PPIsPPIs的作用及作用机制的作用及作用机制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均为弱碱性药物

4、。2. 均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3. 从血液进入壁细胞, 聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程 (产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。第11页/共81页第十二页，共82页。OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL第12页/共81页第十三页，共82页。第13页/共81页第十四页，共82页。给药时间对24小时抑酸效果有明显影响 奥美拉唑（20mg）- 晨起服用(f yn)，胃内pH3约14小时

5、- 夜间服用(f yn)，胃内pH3约9小时兰索拉唑（30mg） - 晨起服用(f yn)的抑酸效果较夜间服药更强Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40第14页/共81页第十五页，共82页。第15页/共81页第十六页，共82页。第16页/共81页第十七页，共82页。第17页/共81页第十八页，共82页。第18页/共81页第十九页，共82页。第19页/共81页第二十页，共82页。第20页/共81页第二十一页，

6、共82页。第21页/共81页第二十二页，共82页。雷贝拉唑（雷贝拉唑（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞和幼稚胃壁细胞(xbo)(xbo)泌酸小管中的药物浓泌酸小管中的药物浓度比较度比较10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚幼稚(yuzh),RAB)10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚幼稚(yuzh),OME)10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟成熟,RAB)10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟成熟,OME)第22页/共81页第二十三页，共82页。雷贝拉唑（雷贝拉唑

7、（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞和幼稚胃壁细胞(xbo)(xbo)泌酸小管中的药物浓度泌酸小管中的药物浓度比较比较由于由于RAB和和OME的的PKa不同，在幼稚不同，在幼稚(yuzh)和成熟壁细胞中和成熟壁细胞中RAB聚积均较聚积均较OME高高10倍倍治疗治疗(zhlio)比比壁细胞壁细胞成熟成熟幼稚幼稚RAB： pKa=5.0OME：pKa=4.0第23页/共81页第二十四页，共82页。New parietal cellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracel

8、lular pH = 5Parietal Cells第24页/共81页第二十五页，共82页。Proportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5 Other PPIs pKa = 3第25页/共81页第二十六页，共82页。Besancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.83834949100100474720200 02525505075751001000 010102020303040405050MinutesMinutesInhibitionI

9、nhibitionof Protonof ProtonPump (%)Pump (%)RabeprazoleRabeprazoleLansoprazoleLansoprazoleOmeprazoleOmeprazolePantoprazolePantoprazole66100100第26页/共81页第二十七页，共82页。第27页/共81页第二十八页，共82页。黄素黄素(hun s)加单氧酶同工酶加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶醛氧化酶醛氧化酶单胺脱氢酶单胺脱氢酶 (MAO)氧化还原氧化还原(hun yun)活性由位于活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介含铁血红素活性中心的铁卟啉介导，其结合

10、物在导，其结合物在450nm处有最大处有最大吸收峰吸收峰Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP第28页/共81页第二十九页，共82页。家族家族: CYP 2亚家族亚家族: CYP 2C酶个体：酶个体：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色体染色体q24.1-q24.3基因点突变基因点突变: m1,m2第29页/共81页第三十页，共82页。S-美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯(ji bn)比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑R-华法林 (8-OH)普萘洛尔 (部分(b fen)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药amitrypt

11、ylline氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素药吲哚美辛吗氯贝胺第30页/共81页第三十一页，共82页。 PM : 可能可能(knng)增加副作用增加副作用 EM : 可能可能(knng)减少副作用减少副作用细胞色素细胞色素P2C19强强代谢代谢型型(EM)弱弱代谢代谢型型(PM)纯合子纯合子 EM(wt/wt)杂合子杂合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)第31页/共81页第三十二页，共82页。细胞色素细胞色素(s s)P2C19存在的三种基因型存在的三种基因型纯合子纯合子EM, 杂合子杂合子EM, PM当细胞色素当细胞色素(s s)

12、P2C19是主要的代谢酶时是主要的代谢酶时对胃酸分泌抑制对胃酸分泌抑制(yzh)效果的影响效果的影响对药物动力学参数的影响大对药物动力学参数的影响大 对治愈率的影响对治愈率的影响 (需要较高的剂量需要较高的剂量)对幽门螺杆菌根除率的影响对幽门螺杆菌根除率的影响第32页/共81页第三十三页，共82页。Time after Omeprazole (hour)CYP2C19l l PMs EMsSohn, JPET 262: 1195-1202; 1992第33页/共81页第三十四页，共82页。Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.

13、PlaceboOmeprazole第34页/共81页第三十五页，共82页。三种细胞色素P2C19基因型24小时(xiosh)pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间 表型胃液pH值中位数n治疗(zhlio)前 治疗(zhlio)第8天 p 值纯合子EM111.13.10.003杂合子EM121.45.50.002PM21.35.7All 251.44.3Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000)EM: 强强代谢代谢型型PM: 弱弱代谢代谢型型第35页/共81页第三十六页，共82页。Omeprazole 20 mg/day for 6-8

14、weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 0 0101020203030404050506060707080809090100100wt/wtwt/m1wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate总治愈率总治愈率 = 52% (n=62)第36页/共81页第三十七页，共82页。24小时小时(xiosh)酸度降低百分比酸度降低百分比100204060800奥美拉唑奥美拉唑 20 mg (n=23)

15、 Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blanshard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.第37页/共81页第三十八页，共82页。5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫

16、醚Rab去甲基去甲基-雷贝拉唑雷贝拉唑磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑非非CYP酶类酶类代谢代谢CYP2C19CYP3A4兰索拉唑兰索拉唑CYP2C19羟基羟基-兰索拉唑兰索拉唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYP3A4潘托拉唑潘托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-潘托拉唑潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36第38页/共81页第三十九页，共82页。Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)0 01 12 23 34 45 56

17、 67 7纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液(wiy)pH值中位数值中位数奥美拉唑奥美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM* *杂合子杂合子(hz) EM(n=6)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子杂合子 EM(n=6)第39页/共81页第四十页，共82页。Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)01234567兰索拉唑兰索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占时间百分比所占时间百分比*p3所占时间百分比所

18、占时间百分比(24小时小时(xiosh)pH监测，交叉研究监测，交叉研究)第41页/共81页第四十二页，共82页。GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型个体不同基因型个体(gt)的药代动力学发生改变的药代动力学发生改变第42页/共81页第四十三页，共82页。020406080100homEMhetEMPMpH4时间百分比（%）雷贝拉唑奥美拉唑第43页/共81页第四十四页，共82页。 D1 D8

19、02468homEMhomEMhetEMhetEMPMPM胃内胃内24h pH24h pH中位值中位值雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑02468homEMhomEMhetEMhetEMPMPM胃内24h pH中位值 雷贝拉唑雷贝拉唑 奥美拉唑奥美拉唑第44页/共81页第四十五页，共82页。纯合子纯合子 EM 在高加索人种中的比例较高，这可能在高加索人种中的比例较高，这可能(knng)是为什么高加索人比亚洲是为什么高加索人比亚洲人需要更高剂量的原因之一。人需要更高剂量的原因之一。.1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (1996)2) Hong

20、-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (1999)高加索人种亚洲(y zhu)人种韩国人种纯合子 EM70%40%42%杂合子 EM30%50%46%PM26%1122%12%EM: 强强代谢代谢型型PM: 弱弱代谢代谢型型第45页/共81页第四十六页，共82页。第46页/共81页第四十七页，共82页。62.562.547.647.655.255.235.335.30 010102020303040405050606070708080pH 3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22时间时间(s

21、hjin) %(shjin) % p3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22 柯美云柯美云 等等 中华内科中华内科(nik)(nik)杂志杂志 2002 2002年年8 8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554 554555555 p 4pH 4RAB 10mg N=89OME 20mg N=88时间时间(shjin) %(shjin) %p 4pH 4pH 3pH 3RAB 10mg N=89OME 20mg N=88 p0.005 柯美云柯美云 等等 中华中华(Zhnghu)(Zhnghu)内科杂志内科杂志 2004 2004年

22、年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678第51页/共81页第五十二页，共82页。0 02 24 46 68 810101212141416161818低反应率低反应率RABOME p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科中华内科(nik)(nik)杂志杂志 2004 2004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678对药物对药物(yow)的低反应率的低反应率第52页/共81页第五十三页，共82页。第53页/共81页第五十四页，共82页。565633330 01010202030304040505060607070雷贝拉唑 N=108

23、雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑 N=103 p0.05症状症状(zhngzhung)缓解率缓解率林三仁林三仁(sn rn) (sn rn) 等等 中华内科杂志中华内科杂志 2002 2002年年9 9月第月第4141卷第卷第9 9期期第54页/共81页第五十五页，共82页。10010083835050555560606565707075758080858590909595100100雷贝拉唑 N=108雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑 N=103 p0.05第57页/共81页第五十八页，共82页。86.886.869.669.6929276.576.55050

24、6060707080809090100100ITTITTPPPPRACOAC* p0.05%溃疡溃疡(kuyng)愈合愈合率率RACRAC：R=RAB A=R=RAB A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素霉素 ； OAC: O= OAC: O=洛赛克洛赛克 A= A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素霉素萧树东萧树东 等等 胃肠病学，胃肠病学，20022002，7 7（5 5）：）：272272276276第58页/共81页第五十九页，共82页。第59页/共81页第六十页，共82页。埃索美拉唑埃索美拉唑Esomeprazole(Esomep

25、razole(耐信）耐信）第60页/共81页第六十一页，共82页。埃索美拉唑埃索美拉唑- -奥美拉唑的异构体奥美拉唑的异构体奥美拉唑含有(hn yu)S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑 第61页/共81页第六十二页，共82页。第62页/共81页第六十三页，共82页。第63页/共81页第六十四页，共82页。埃索美拉唑具有更高的生物埃索美拉唑具有更高的生物(shngw)利用度利用度血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是与药物吸收有关是与药物吸收有关(yu

26、gun)。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%，奥美拉唑为，奥美拉唑为64.5%，而右旋，而右旋体为体为25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。，因此其疗效具有很好的可预测性。第64页/共81页第六十五页，共82页。许国铭，钟捷许国铭，钟捷,。质子泵抑制剂。质子泵抑制剂-基础与临床基础与临床(ln chun)。上海科技教育出版社。上海科技教育出版社。 2004；27。ESOCYP2C19途径途径(tjng)代谢代谢CYP3A4途径途径(tjng)代谢代谢血药浓度时间曲线下面血药浓度时间曲线下面积积(AUC)快代谢快代谢/慢代谢者血药慢代谢者血药浓度差异浓度差异抑酸能力更强抑酸能力更强个体间差异个体间差异第65页/共81页第六十六页，共82页。020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奥美拉唑奥美拉唑 20mg/d健康(jinkng)志愿者连续服药后第5 天Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.对胃酸对胃酸(wi sun)分泌的分泌的抑制抑制