ACEI在肾脏病中正确应用的共识

1、 ACE抑制剂在肾脏病抑制剂在肾脏病 中应用的共识中应用的共识 北京北京 肾素肾素血管紧张素系统血管紧张素系统肝脏肝脏血管紧张素原血管紧张素原肺肺肾素肾素血管紧张素血管紧张素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素血管紧张素ARB血管紧张素血管紧张素受体受体ACEI生物学效应生物学效应血管紧张素受体* ATAT1 1R R 3 3号染色体号染色体( (人类人类) ) 2 2，1717号染色体号染色体( (啮齿动物啮齿动物) )* ATAT2 2R R X X染色体染色体胚胎期胚胎期: : AT1: 24-40% AT2: 60-76% AT1: 24-40% AT2: 60-76%成年期成年

2、期: : AT1: 90-95% AT2: 5-10%AT1: 90-95% AT2: 5-10%在肾脏发育的不同时期在肾脏发育的不同时期AT1AT1、AT2AT2受体的表达受体的表达ATAT1 1和和ATAT2 2受体的作用受体的作用血管收缩血管收缩血管增殖血管增殖醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增殖心肌细胞增殖交感神经活性增加交感神经活性增加血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖细胞凋亡细胞凋亡血管紧张素血管紧张素AT1AT2缓激肽缓激肽非活化非活化BKBKACEACEAngNAngNAngIAngIAngIIAngIIATAT2 2R RATAT1 1R R旁路旁路ARBARBRASRAS的分布与作用

3、的分布与作用维持正性肌力维持正性肌力和正常节律和正常节律血管收缩血管收缩通过分泌醛固通过分泌醛固酮而使水钠重酮而使水钠重吸收吸收循环循环RAS 15%RAS 15%短期效应短期效应RASRAS的分布与作用的分布与作用心肌肥厚心肌肥厚血管肥厚血管肥厚肾小球内高灌注肾小球内高灌注组织组织RAS 85%RAS 85%长期效应长期效应组织中的组织中的RASRAS是近年来研究的重点，组织中的是近年来研究的重点，组织中的RASRAS在疾病的发生中起着重要作用。在疾病的发生中起着重要作用。RASRAS系统抑制系统抑制* b b受体阻滞剂受体阻滞剂 肾素分泌肾素分泌* ACEI AII生成生成缓激肽缓激肽*

4、ARB AT1受体阻断受体阻断ACEI ACEI 分类分类巯基类：以卡托普利为代表巯基类：以卡托普利为代表羧基类：以依那普利为代表羧基类：以依那普利为代表磷酰基：以福森普利为代表磷酰基：以福森普利为代表抑制抑制RASRAS药物肾脏保护药物肾脏保护作用机制作用机制（一）（一）* 降低系统血压降低系统血压促进肾脏排钠促进肾脏排钠降低系统性高血压降低系统性高血压肾小管肾小管NaNa+ +、K K+ +交换交换 对利尿剂敏感性对利尿剂敏感性 扩张周围血管扩张周围血管抑制抑制AIIAII抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成促进激肽、前列腺素等合成* 肾脏血液灌流改善肾脏血液灌

5、流改善扩张出球小动脉扩张出球小动脉降低肾小球内压降低肾小球内压减缓慢性病变减缓慢性病变肾小球内压肾小球内压 、高灌注、高灌注 、高滤过、高滤过 肾小球肾小球包曼氏囊包曼氏囊入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉肾小球内压下降肾小球内压下降白蛋白排泄率下降白蛋白排泄率下降抑制抑制RASRAS药物药物的肾内效应的肾内效应入球小动脉入球小动脉阻力下降阻力下降出球小动脉出球小动脉阻力上升阻力上升肾小球毛细血管肾小球毛细血管内压升高内压升高系统血压正常或升高系统血压正常或升高慢性肾损害肾脏慢性肾损害肾脏血液动力学改变血液动力学改变RASRAS的分布与作用的分布与作用抑制抑制RASRAS药物肾脏保护药物

6、肾脏保护作用机制作用机制（二）（二）减少蛋白尿减少蛋白尿控制高血压控制高血压降低肾小球内压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力降低肾小球跨膜压力缓激肽作用？缓激肽作用？选择性地降低选择性地降低GBM对大分子物质的通透性对大分子物质的通透性减缓肾硬化、纤维化减缓肾硬化、纤维化肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质肾疤痕化肾疤痕化图图. 蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理抑制抑

7、制RASRAS药物肾脏保护药物肾脏保护作用机制作用机制（二）（二）AngIIAngII对细胞肥大和增生的调节对细胞肥大和增生的调节AngAng-II-II细胞肥大细胞肥大细胞增生细胞增生TGF TGF b b1 1、 P21P21、P27P27PDGFPDGF、bFGFbFGF、 TGF TGF b b、IGF-1IGF-1RASRAS的非血流的非血流动力学作用动力学作用ECMECM成份成份mRNAmRNA胶原沉着胶原沉着金属蛋白酶金属蛋白酶胶原降解减少胶原降解减少细胞外基质细胞外基质成份积聚成份积聚金属蛋白金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂AngAng-II-IITGF-1 mRNATGF-1 mRN

8、ATGF-1TGF-1抑制抑制RAS对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用用药用药患者类型患者类型n n发表杂志发表杂志AIPRIAIPRI贝拉普利贝拉普利非糖尿病和糖尿病非糖尿病和糖尿病583583N N Engl J Engl J Med 1996Med 1996REINREIN雷米普利雷米普利非糖尿病肾病非糖尿病肾病352352Lancet 1997Lancet 1997IDNTIDNT伊贝沙坦伊贝沙坦高血压高血压/ /型糖尿病型糖尿病肾病肾病17151715N N Engl J Engl J Med 2001Med 2001RENAALRENAAL氯沙坦氯沙坦型糖尿病型糖尿病15131513

9、N N Engl J Engl J Med 2001Med 2001IRMAIRMA2 2伊贝沙坦伊贝沙坦高血压高血压/ /型糖尿病型糖尿病/ /微量蛋白尿微量蛋白尿590590N N Engl J Engl J Med 2001Med 2001（多中心临床试验）（多中心临床试验）大量蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病终末期肾病死死 亡亡微量白蛋白尿微量白蛋白尿内皮功能内皮功能障碍障碍危险因素危险因素糖尿病糖尿病 高血压高血压RENAAL IDNTIRMA-2MARVALAIPRIREIN肾脏事件链上发生的并发症和死亡肾脏事件链上发生的并发症和死亡ACEIACEI应用现状应用现

10、状* 大有推广大有推广* 仍未达到应该应用的范围仍未达到应该应用的范围* 合理使用尚不充分合理使用尚不充分妨碍妨碍ACEIACEI合理应用的几个主要原因合理应用的几个主要原因* ACEIACEI的非压力依赖性机制未被充分认识；的非压力依赖性机制未被充分认识；* 肾脏病进展性质未完全被理解；肾脏病进展性质未完全被理解；* ACEIACEI使用后肾功能改变意义未充分认识，某些使用后肾功能改变意义未充分认识，某些副作用被过分夸大；副作用被过分夸大；* 对对ACEIACEI在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情，缺乏后续大型临床验证来支持。领域热情，缺乏后续大型临

11、床验证来支持。ACEIACEI应用中常被问及的问题应用中常被问及的问题* 什么样肾功能可用什么样肾功能可用* 肌酐高了是否还用，什么标准？肌酐高了是否还用，什么标准？* 高钾问题高钾问题* 降压效果不够理想怎么办降压效果不够理想怎么办* ACEIACEI与与ARBARB之间的关系之间的关系* ACEIACEI与与EPOEPO关系关系* 其他其他慢性肾衰病人应用抑制慢性肾衰病人应用抑制RASRAS药物后药物后的血肌酐升高的血肌酐升高*ACEIACEI或或ARBARB延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态*肾功能不全患者开始应用肾功能不全患者开

12、始应用ACEIACEI或或ARBARB时血肌酐可以升高（基础值时血肌酐可以升高（基础值的的30%30%）*血肌酐升高在血肌酐升高在2 2周内开始，周内开始，2-42-4周达到平衡，周达到平衡，2 2个月内保持稳定。个月内保持稳定。*应用应用ACEIACEI时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。*血压达到目标值（血压达到目标值（130/85130/85mmHgmmHg），血肌酐升高），血肌酐升高基础值的基础值的30%30%者效者效果最佳。果最佳。*应用应用ACEIACEI后导致的后导致的GFRGFR降低是可逆的，且与降低是可逆的，且与MA

13、PMAP降低不相关。降低不相关。ACEIACEI导致导致GFRGFR急剧下降的原因急剧下降的原因* 肾动脉狭窄肾动脉狭窄* 血容量不足血容量不足* 使用非甾体类消炎药使用非甾体类消炎药* 严重肾功能减退严重肾功能减退应用抑制应用抑制RASRAS药物时避免血肌酐药物时避免血肌酐明显升高的方法明显升高的方法* 避免同时服用大剂量利尿剂避免同时服用大剂量利尿剂* 有严重呕吐、腹泻暂停服用有严重呕吐、腹泻暂停服用ACEIACEI* 肾动脉狭窄患者避免服用肾动脉狭窄患者避免服用ACEIACEI* 在在ACEIACEI治疗初期监测血肌酐治疗初期监测血肌酐 如果长期使用如果长期使用ACEACE抑制剂过程中，

14、血抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到肌酐缓慢升高到4-54-5mg/dLmg/dL继续治疗继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）升高）Dr.Prof.MannACEIACEI与高钾血症与高钾血症* 平均升高平均升高0.40.4mmolmmol/L/L* 血钾水平达血钾水平达6-86-8mmolmmol/L/L以上罕见以上罕见* 血钾水平血钾水平55mmolmmol/L/L应避免使用应避免使用* 慎用保钾利尿剂及含钾药物慎用保钾利尿剂及含钾药物蛋白尿与蛋白尿与RAS抑制剂的肾保护作用抑制剂的肾保护作用* 过去过去15年已证实年已证实ACEI和和AT1R

15、A有明显的降蛋白有明显的降蛋白尿作用尿作用* 目前上市的所有目前上市的所有ACEI和和AT1RA均具有这一作用均具有这一作用* ACEI与与AT1RA的降蛋白尿作用与其降压效能无的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系明显关系* RAS抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现周或数月便已显现降低降低RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素对对 RASIRASI 反应好的疾病反应好的疾病 （蛋白尿（蛋白尿% %）反应欠佳的疾病反应欠佳的疾病（蛋白尿（蛋白尿% %）高滤过疾病，如新月体肾炎恢复高滤过疾病，如新月体肾炎恢复期和反流性肾病期和反流性肾病（55

16、-6555-65） 原发性原发性 FSGSFSGS（2424）* *IgAIgA 肾病肾病（4343） 膜性肾病膜性肾病（2727）* *良性肾动脉硬化良性肾动脉硬化（5858）原发病的类型原发病的类型* 不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白可达可达50%降低降低RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素高血压的控制程度高血压的控制程度* 降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（MDRD） 尿蛋白尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至，血压需降至130/80mmHg 尿蛋白尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至，血压需降至125/75mmH

17、g* 如适当增加如适当增加RASI未能使血压降至靶目标值，未能使血压降至靶目标值，应合用其他降压药应合用其他降压药降低降低RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素遗传背景遗传背景* RAS的遗因多态性可能影响的遗因多态性可能影响RASI肾脏保护作用的疗效肾脏保护作用的疗效 ACE基因型为基因型为II的糖尿病肾病使用的糖尿病肾病使用ACEI后蛋白尿后蛋白尿 降低明显降低明显Kidney Int 1998；53：1002 ACE基因型为基因型为DD的非糖尿病肾病使用的非糖尿病肾病使用ACEI后肾保后肾保 护作用明显护作用明显Kidney Int 2000；57：274* 需要对其他需要对其他RAS

18、基因进行更为深入的研究基因进行更为深入的研究降低降低RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素体重超重体重超重* 肥胖本身可引起肥胖本身可引起FSGS，预后不佳，预后不佳，50%发展至发展至ESRDNephrol Dial Transplant 2001；16：1790* 过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高Kidney Int 2001；59：1498* 肥胖所致肥胖所致FSGS对对ACEI降蛋白尿的作用反应欠佳，多数降蛋白尿的作用反应欠佳，多数病人病人612月后反应丧失月后反应丧失Nephrol Dial Transplant 2001；16：

19、1790* 对对ACEI反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进ACEI减少蛋白尿的作用减少蛋白尿的作用Nephron 1995；70：35* 出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。* 肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足，促使高血压、能不足，促使高血压、型糖尿病和肾衰发生。型糖尿病和肾衰发生。* 成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，促使上述疾病发展促使上述疾病发展* 加强妊娠期营养，避免成人期肥胖有助肾脏保加强妊娠期营养，

20、避免成人期肥胖有助肾脏保护护肥胖促使肾功能恶化的可能机制肥胖促使肾功能恶化的可能机制（暴露学说）（暴露学说）钠摄入量影响钠摄入量影响ACEIACEI降降MAPMAP和蛋白尿的作用和蛋白尿的作用左图：高盐或低盐饮食服用左图：高盐或低盐饮食服用ACEIACEI右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物摄盐量对摄盐量对ACEIACEI作用的影响作用的影响饮食中蛋白摄入量对饮食中蛋白摄入量对ACEIACEI作用的影响作用的影响低蛋白饮食是低蛋白饮食是ACEIACEI降蛋白尿作用的决定因素降蛋白尿作用的决定因素enalapril治疗病人治疗病人 摄入蛋白摄入蛋白 （

21、g/kg/d ） 0.3 1.0 蛋白尿蛋白尿 （g/d） 1.7 3.0中等度蛋白尿病人中等度蛋白尿病人 摄入蛋白量摄入蛋白量 （g/kg/d） 1.31 0.81 加加lisinopril 蛋白尿蛋白尿 （g/d） 7.4 6.3 3.4严重蛋白尿应用严重蛋白尿应用Lisinopril治疗病人治疗病人 摄入蛋白量摄入蛋白量 （g/kg/d） 1.3 0.87 蛋白尿蛋白尿 （g/d） 8.8 5.9增强增强RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素早期治疗早期治疗* 在出现明显肾功能减退前应用在出现明显肾功能减退前应用RASI可望获得可望获得更好的肾保护作用更好的肾保护作用* 糖尿病患者在微

22、白蛋白尿期用糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治疗可明治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险显减少发展至糖尿病肾病的危险增强增强RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素早期治疗早期治疗IgA肾病（蛋白尿肾病（蛋白尿1.0g/d），随访），随访5年，观察肾脏的存活年，观察肾脏的存活率（以率（以Scr未基础值未基础值50%为标准）为标准）RASIRASI 应用情况应用情况肾存活率肾存活率ScrScr1.5mg/dl1.5mg/dl 开始用开始用100%100%未用未用65%65%所有伴有明显蛋白尿（所有伴有明显蛋白尿（0.51.0g/24hr）的慢性肾脏病患者，无论其血压增高与否，的慢性肾脏病患者，

23、无论其血压增高与否，均应以均应以ACEI或或ARB治疗。治疗。最好在出现肾功能不全之前开始用药最好在出现肾功能不全之前开始用药。增强增强RASI肾保护作用的因素肾保护作用的因素增加剂量增加剂量* RASI减少蛋白尿的作用与剂量相关减少蛋白尿的作用与剂量相关* 降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量需的剂量* RASI降压作用的剂量曲线比较平坦，在降压作用的剂量曲线比较平坦，在一定范围内增加剂量不致引起低血压一定范围内增加剂量不致引起低血压抑制抑制RASRAS药物剂量对其作用的影响药物剂量对其作用的影响氯沙坦氯沙坦 依钠普利依钠普利 对照对照 50mg 10

24、0mg 对照对照 10mg 20mg MAP 114.6 mmHg (108.9-120.0) 99.7 (94.6-104.0) 95.8 (90.0-102.0) 110.2 (104.1-115.7) 96.5 (91.4-103.3) 92.9 (88.1-98.0) Uprot 4.48 g/d (3.33-8.84) 3.00 (2.11-6.85) 2.43 (1.33-6.70) 4.28 (2.43-7.44) 2.49 (1.48-6.70) 2.14 (1.23-5.45) 氯沙坦与依钠普利对蛋白尿的效果氯沙坦与依钠普利对蛋白尿的效果增强增强RASI肾保护作用的因素肾保护

25、作用的因素ACEI和和ARB联合用药联合用药* 从理论上讲，从理论上讲，ACEI和和ARB联用能增强疗效联用能增强疗效 ARB能更完全地阻断能更完全地阻断A ACEI能增加缓激肽水平能增加缓激肽水平* 2000年和年和2001年年ASN会议上，超过会议上，超过20篇研究篇研究 证实证实ACEI和和ARB联用的降蛋白尿作用强于单联用的降蛋白尿作用强于单一用药一用药ACEI与其他降压药的协同作用与其他降压药的协同作用协同降压作用协同降压作用 协同降蛋白尿作用协同降蛋白尿作用ACEI+ARBACEI+ARB+ + +ACEI+CCBACEI+CCB（非双氢吡啶类）非双氢吡啶类）+ + +ACEI+A

26、CEI+-B-B+ +降压的效果降压的效果* 发生率各国报告不一（欧洲发生率各国报告不一（欧洲3-6%3-6%、美国、美国5-12%5-12%、韩国韩国40%40%、中国、中国20% 20% 左右）左右）* 很多情况不一定就是很多情况不一定就是ACEIACEI引起，验证时需观察引起，验证时需观察停药，再用药反应停药，再用药反应* 剂量依赖性不明确，各种剂量依赖性不明确，各种ACEIACEI咳嗽的发病率无咳嗽的发病率无明显区别明显区别* 机制可能与机制可能与P P物质、缓激肽、前列腺素积聚有物质、缓激肽、前列腺素积聚有关，也可能与关，也可能与ACEACE基因多肽性有关（服用基因多肽性有关（服用A

27、CEIACEI咳嗽者咳嗽者IIII型和型和IDID型频率增高）型频率增高）* ARBARB咳嗽的发生率可能较咳嗽的发生率可能较ACEIACEI为低为低ACEIACEI与咳嗽与咳嗽* 用后一般用后一般Hct下降下降0.8-1.5%，超过该值大多有其他原因，超过该值大多有其他原因* 机制不清机制不清 周围血管扩张，组织氧供改善，减少周围血管扩张，组织氧供改善，减少EPO生成生成 阻断了阻断了A促进内源性促进内源性EPO生成的作用生成的作用 阻断血浆阻断血浆N-乙酰乙酰-丝氨酰丝氨酰-天冬氨酸天冬氨酸-赖氨酰赖氨酰-脯氨脯氨 酸（酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干细胞）的降解，后者阻止生血干细胞 和前祖细胞的循环和前祖细胞的循环* 可以通过增加外源性可以通过增加外源性EPO解决解决ACEIACEI与与EPOEPO用量用量 重重 组组EpoACEI小小 剂剂 量量大大 剂剂 量量小小 剂剂 量量无无 影影 响响无无 影影 响响大大 剂剂 量量抑抑 制制 红红 细细 胞胞 生生 成成无无 影影 响响ACEIACEI与重组与重组EpoEpo剂量对肾性贫血的影响剂量对肾性贫血的影响血压未达标，血压未达标，Scr1.5m