如何合理使用抗菌药物唐山

1、如何合理应用抗菌药物如何合理应用抗菌药物李光辉李光辉复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院3我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时耐药菌肆虐的时代！代！BAD BUG,NO DRUG, NO ESKAPEEnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter46New antibacterial agents approved in the United States,19832007( (一一) )抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则( (二二) )抗菌药物敏感试验抗菌药物敏感

2、试验( (三三) )抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用( (四四) )抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗( (五五) )抗菌药的投药法抗菌药的投药法( (六六) )根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案( (七七) )不同生理情况抗菌药物的应用不同生理情况抗菌药物的应用( (八八) )不同病理情况抗菌药物的应用不同病理情况抗菌药物的应用( (九九) )关注抗菌药物的附加损害关注抗菌药物的附加损害抗菌药物临床应用的现状抗菌药物临床应用的现状各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广

3、泛应用的药细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一物之一目前已用于临床的抗菌药品种目前已用于临床的抗菌药品种200200余种，抗菌药过多余种，抗菌药过多使用及滥用普遍使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的2121575720012001年全国年全国178178家医院统计，住院病人中使用抗菌药家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的者平均占床位数的5757( (个别高达个别高达9797) )，联合用抗菌，联合用抗菌药者占药者占4141国内门诊普通感冒患者中约国内门诊普通感冒患者中约7575患者使用了抗菌药患者使用了抗菌药外科

4、患者手术前预防用抗菌药者达外科患者手术前预防用抗菌药者达9595前前 言言不合理应用抗菌药的后果不合理应用抗菌药的后果治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告另据报告 我国每年约我国每年约2020万例死于药物不良反万例死于药物不良反应，其中应，其中4040系滥用造成系滥用造成我国每年约我国每年约3 3万名儿童因不合理用耳毒性药物万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中致聋，其中9595以上由于应用氨基糖苷类药以上由于应用氨基糖苷类药19981998年统计年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌

5、我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费素每年浪费RMB7RMB7亿亿慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断酷似感染的非感染性疾病酷似感染的非感染性疾病nPulmonary edema or hemorrhage with radiologic appear

6、ances similar to those of pneumonia nCerebral hemorrhage, advanced cirrhosis, severe burns, malignancy, or autoimmune conditions with fever or hypotension (symptoms that normally would be expected in a severe infection)11( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原则抗菌药物的临床应用基本原则n尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原

7、并进行开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗n根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物良反应等结合药源价格等选用抗菌药物n按照患者的生理、病理状态合理用药按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者等患者( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原则抗菌药物的临床应用基本原则n抗菌药物需避免应用或严加控制的情况抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局

8、部用药、联合用药、病毒预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等性感染、发热原因未查明者等n适当的给药方案、剂量和疗程适当的给药方案、剂量和疗程n综合性治疗措施综合性治疗措施( (二二) )药物敏感试验药物敏感试验n琼脂扩散法琼脂扩散法( (纸片法，纸片法，Kirby-bauer)Kirby-bauer)测抑测抑菌圈大小画分菌圈大小画分S,I,RS,I,Rn稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法稀释法nE E测定法测定法(Epsilometer test)(Epsilometer test)测测MICMIC值值 判断标准：通常根据判断标准：

9、通常根据NCCLSNCCLS判断结果判断结果4.4. 自动化药敏测自动化药敏测MICMICATBATB系统，系统，VitekVitek系统，系统，Micro ScanMicro Scan等，不宜用于细菌耐药性监测等，不宜用于细菌耐药性监测药敏试验的临床意义药敏试验的临床意义高度敏感高度敏感(S)(S)常规剂量时的平均血浓度超常规剂量时的平均血浓度超过过MICMIC的的5 5倍以上，用常规剂量通常有效倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感中度敏感(I)(I)常规剂量时的平均血浓度等常规剂量时的平均血浓度等于或略高于于或略高于MICMIC，需用高剂量或对药物浓，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效

10、缩部位的感染可能有效耐药耐药(R)(R)药物的药物的MICMIC高于其常规剂量时的高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效血浓度，通常治疗无效大肠埃希菌的耐药率（大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET 2009)(CHINET 2009)产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低克雷伯菌属的耐药率（克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET 2009)(CHINET 2009)产产ESBLESBL株对株对内酰胺类、内酰胺类、FQFQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产E

11、SBLESBL株高，株高，对碳青霉烯类耐药率较对碳青霉烯类耐药率较20082008年高年高肠杆菌属（肠杆菌属（ 1684株）株）柠檬酸杆菌属（柠檬酸杆菌属（ 345株）株）摩根菌属摩根菌属(146株株)沙雷菌属沙雷菌属(389株株)其他肠杆菌科细菌的耐药率其他肠杆菌科细菌的耐药率(%) (CHINET 2009)对碳青霉烯类的耐药率低（对碳青霉烯类的耐药率低（2%）对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率复方的耐药率20%对碳青霉烯类的耐药率低对碳青霉烯类的耐药率低(6%)对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率阿米卡

12、星的耐药率20%对碳青霉烯类耐药率低对碳青霉烯类耐药率低(2%)、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率米卡星的耐药率5%，对第三代，对第三代头孢菌素的耐药率为头孢菌素的耐药率为10%左右左右对碳青霉烯类的耐药率低对碳青霉烯类的耐药率低(2%)两种酶抑制剂复方的耐药率两种酶抑制剂复方的耐药率5%FQ、第、第3、4代头孢菌素、阿米卡代头孢菌素、阿米卡星和星和TMP/SMZ的耐药率的耐药率20%20092009年年CHINET 16750CHINET 16750株肠杆菌科细菌耐药率（株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南1.3

13、1.398.498.4美罗培南美罗培南1.31.398.598.5厄他培南厄他培南2.42.496.796.7头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦7.57.577.177.1哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦9.29.280.080.0阿米卡星阿米卡星10.510.586.586.5头孢他啶头孢他啶22.722.770.870.8头孢吡肟头孢吡肟20.220.270.870.8庆大霉素庆大霉素42.042.056.056.0肠杆菌科细菌除对三种碳青霉烯类的耐药率略有增加外肠杆菌科细菌除对三种碳青霉烯类的耐药率略有增加外(2008 1%)，与与2008年的结果基本相仿年的结果基本相仿20092

14、009年年CHINET 4912CHINET 4912株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2008年基本年基本相仿，对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为相仿，对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为30.5%和和25.2%，对其他测试药物的耐药率均在，对其他测试药物的耐药率均在15-30%间间 20092009年年CHINET 4796CHINET 4796株不动杆菌属株不动杆菌属( (鲍曼不动鲍曼不动86.8%)86.8%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（%）头孢哌酮头孢哌酮/

15、舒巴坦的耐药率略上升（舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），），对其他药物耐药率高（对其他药物耐药率高（50%）两种碳青霉烯类的耐药率均两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上或以上亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南20092009年年CHINETCHINET嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（嗜麦芽窄食单胞菌（16561656株）株）耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦15.115.162.262.2左氧氟沙星左氧氟沙星12.412.483.183.1复方磺胺甲复方磺胺甲噁噁唑唑13.213.283.083.0米诺环素

16、米诺环素1.81.883.583.5嗜麦芽窄食单胞菌对嗜麦芽窄食单胞菌对CLSI推荐的推荐的TMP/SMZ、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，对头孢哌酮以上，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅62%20092009年年CHINET 12823CHINET 12823株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦20.520.558.358.3美罗培南美罗培南41.341.356.056.0阿米卡星阿米卡星36.336.359.859.

17、8头孢他啶头孢他啶36.436.457.657.6头孢吡肟头孢吡肟37.637.654.554.5哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦39.039.055.955.9亚胺培南亚胺培南44.444.452.952.9环丙沙星环丙沙星40.040.053.053.0与与2008年的结果相比，细菌对头孢哌酮年的结果相比，细菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略见增舒巴坦的耐药率略见增高，敏感率略有下降，其余基本相仿高，敏感率略有下降，其余基本相仿(敏感率在敏感率在 50%-59%之间之间)( (三三) )抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用临床上常采用预防用药的一些情况临床上常采用预防用药的一些情况发热发

18、热上感上感其他病毒性疾病麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等其他病毒性疾病麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷昏迷休克休克慢支慢支中毒中毒心力衰竭心力衰竭肿瘤肿瘤激素应用激素应用粒减粒减( (各种原因引起各种原因引起) )上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染导致耐药菌感染内科内科( (及儿科及儿科) )预防用药原则预防用药原则预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防在一段时间内

19、预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的常不能达到目的原发疾病可以恢复原发疾病可以恢复( (或纠正或纠正) )者，预防用药可能有效；者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者流感病毒感染流行时对易感者流感病毒感染流行时对易感者( (老年、婴幼老年、婴幼儿儿) )；器官移植受者预防乙肝；

20、器官移植受者预防乙肝 拉米夫定拉米夫定接触含接触含HIVHIV血或体液血或体液( (接触尿液不需接触尿液不需) )风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人咽峡炎儿童及成人流脑流行时集体机构流脑流行时集体机构( (部队，托儿所，学部队，托儿所，学校校) )中密切接触者及家庭儿童中密切接触者及家庭儿童结核病与开放结核患者密切接触儿童，结核病与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者结素试验新近阳转者内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者新生儿预防淋菌或衣原体眼炎新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患流感

21、杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患者有密切接触者者有密切接触者卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌AIDSAIDS患者患者CDCD4 4200/mm200/mm3 3，骨髓及某些肝移植患者骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者霍乱密切接触者百日咳百日咳7 7岁以下密切接触者岁以下密切接触者新生儿可能感染新生儿可能感染B B组溶血链球菌者组溶血链球菌者内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽炭疽菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿(5(5岁岁) )肝硬化腹水预防腹膜炎肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者，

22、易致复发性肺脑脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑复发性急性中耳炎复发性急性中耳炎疟疾进入疫区者疟疾进入疫区者外科预防用药原则外科预防用药原则 n根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药药n清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预防指征：防指征：n手术野有显著污染手术野有显著污染n手术范围大，时间长，污染机会大手术范围大，时间长，污染机会大n异物植入手术，如人工心瓣移植异物植入手术，如人工心瓣移植n手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术

23、果，如头颅手术，心脏手术n高龄或免疫缺陷患者高龄或免疫缺陷患者n清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌，手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药，手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药n污染手术，手术野已严重污染，有预防用药指证污染手术，手术野已严重污染，有预防用药指证n手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用预防用药的选择预防用药的选择n原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药，价格低廉于给药，价格低廉n根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而根据手术部

24、位及患者情况，考虑可能的病原菌而定定n多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液n-内酰胺类和内酰胺类和AG主要分布于细胞外液，更易在外主要分布于细胞外液，更易在外科感染局部达有效浓度科感染局部达有效浓度n预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉n预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类预防用药给药方法预防用药给药方法n清洁手术清洁手术n术前术前30min-2h给药，或麻醉开始时给药给药，或麻醉开始时给药n使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中使手术切口

25、暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度入侵伤口细菌的药物浓度n抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后结束后4h，总的预防用药时间不超过，总的预防用药时间不超过24h，个别情，个别情况可延长至况可延长至48hn手术时间较短（手术时间较短（3h或失血量大（或失血量大（1500ml）者可手术中给第）者可手术中给第2剂剂n清洁污染手术预防用药时间为清洁污染手术预防用药时间为24h，必要时，必要时延长至延长至48hn污染手术污染手术预防性抗真菌治疗预防性抗真菌治疗实体器官移植受者 推荐氟康唑或LAmB治疗至少7-14天作为肝

26、脏(A-I)、胰腺(B-II)及小肠(B-II)移植术后念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗ICU住院患者 推荐氟康唑用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者(B-I)化疗后的中性粒细胞减少患者 推荐在诱导化疗期间使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬净(B-II) 口服伊曲康唑也有效，但与其它抗真菌药物相比无明显优势且耐受性不佳中性粒细胞减少干细胞移植受者 推荐在中性粒细胞减少的危险时期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬净(A-I)抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果协同作用协同作用1 11212相加作用相加作用1+1=21+1=2无关作用无关作用1+1=11+1=1拮抗

27、作用拮抗作用1+111+1MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加l代表药物：代表药物：内酰胺类内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素、大环内酯类、克林霉素和万古霉素和万古霉素q第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型l药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加增加l代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 抗菌药的杀菌作用特性与抗菌药的杀菌作用特性与PK/PDPK/PD参数参数4050%, 60%更好更好Cmax/MIC 8-10 AUC/MIC 2563(GPC) 10012

28、5(GNB)减少耐药性产生减少耐药性产生 Cmax/MIC 10 AUC/MIC 100(GNB) 30(GPC)51Predictors of Bacterial Eradication: Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profilesPharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类泰利霉素泰利霉素多西环素多西环素Time MICMIC40

29、-50%AUC24/MICMIC25-125根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值药物药物参数参数给药次数给药次数内酰胺类内酰胺类血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的时间至少为的时间至少为2 2次给药次给药间期的间期的50%50%，以使，以使T TMICMIC的时间尽可能的时间尽可能的长的长1 1日多次给药日多次给药大环内酯类（不大环内酯类（不包括阿奇霉素）包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于度持续高于MICMIC，多次给药多次给药阿奇霉素、四环阿奇霉素、四环素类及糖肽类

30、素类及糖肽类应使应使AUCAUC2424/MIC75/MIC75。由于本类药物有较。由于本类药物有较长的抗生素后效应（长的抗生素后效应（PAEPAE）每日给药每日给药1-21-2次。无次。无需持续静脉滴注需持续静脉滴注氨基苷类氨基苷类应使应使C Cmaxmax/MIC8/MIC81 1日日1 1次给药次给药氟喹诺酮类氟喹诺酮类治疗严重感染时应治疗严重感染时应AUCAUC2424/MIC125/MIC125，C Cmaxmax/MIC8/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时；治疗肺炎链球菌肺炎时AUCAUC2424/MIC/MIC应为应为25-6325-63每日给药次数不宜每日给药次数不宜多多抗菌药物

31、的局部应用原则抗菌药物的局部应用原则选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物如新霉尽量采用主要供局部应用的药物如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-SD-银盐等，避银盐等，避免用主要供全身应用的药物免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能收药量过多发生不良反应的可能1 1、老年感染患者抗菌药物应用原则、老年感染患者抗菌药物应用原则避

32、免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古古, , 必须采用时按肾功能调整给药方案必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂宜选用杀菌剂( (七七) )不同生理情况抗菌药物的应用不同生理情况抗菌药物的应用2 2、抗菌药物在新生儿患者中的应用、抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药主要经肝脏代谢的抗菌药( (如氯霉素、磺胺如氯霉素、磺胺药药) )及经肾排泄的抗菌药及经肾排泄的抗菌药( (如氨基糖苷类、万如氨基糖苷类、万古霉素古霉素)

33、 )应尽量避免应用，必须采用时应进应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案需按日龄而调整给药方案(1 (1个月内个月内) )3 3、妊娠期患者用药、妊娠期患者用药 FDAFDA妊娠期用药分类妊娠期用药分类nA A类：在孕妇中进行的研究无危险性；类：在孕妇中进行的研究无危险性；nB B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；nC C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药类：动物实验有

34、毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；物的应用可能利大于弊；nD D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；益可能大；nX X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。抗菌药物在孕妇中的危险性分类抗菌药物在孕妇中的危险性分类( (根据美国根据美国FDAFDA分类分类) )药物药物分类分类药物药物分类分类药物药物分类分类氨基糖苷类氨基糖苷类D D利奈唑胺利奈唑胺C C磺胺药磺胺药/TMP/TMPC C内酰胺类内酰胺类B B大环内酯类大环内酯类B B四环素类四环素类D D氯霉素氯霉素C C克拉霉素克拉

35、霉素C C万古霉素万古霉素C C喹诺酮类喹诺酮类C C甲硝唑甲硝唑B B两性霉素两性霉素B BB B克林霉素克林霉素B B呋喃妥因呋喃妥因B B氟胞嘧啶氟胞嘧啶C C磷霉素磷霉素B B吡咯类吡咯类C C1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用(1)(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类处理：慎用或减量。大环内酯类( (除外酯化物除外酯化物) )、林可、克林林可、克林(2)(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减

36、退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B B、四、磺、四、磺、酮康唑等酮康唑等( (八八) )不同病理情况抗菌药物的应用不同病理情况抗菌药物的应用1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用(3)(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛

37、西林、处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类美洛西林、头孢菌素类( (头孢噻吩、头孢噻肟、头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南) )、喹诺酮类、喹诺酮类( (氟氟罗、环丙、氧氟、诺氟等罗、环丙、氧氟、诺氟等) ) (4)(4)主要经肾排泄主要经肾排泄 处理：不需调整剂量处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏2 2、肾功能减退时剂量的调整依据、肾功能减退时剂量的调整依据肾功能损害程度肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点

38、药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度药物经血透或腹透清除的程度肾功能损害的程度肾功能损害的程度肾功能试验肾功能试验正常值正常值肾功能减退肾功能减退轻度轻度中度中度重度重度内生肌酐清除率内生肌酐清除率(ml/min)(ml/min)909012012050-8050-8010-5010-5010442442血尿素氮血尿素氮(mmol/L)(mmol/L)2.5-6.42.5-6.47.1-12.57.1-12.512.5-21.412.5-21.421.421.4血非蛋白氮血非蛋白氮(mmol/L)(mmol/L)14.3-2514.3-2528.6-42.828.6-42.8 42.

39、8-71.442.8-71.4 71.471.4轻度损害：正常剂量的轻度损害：正常剂量的1/22/31/22/3中度损害：正常剂量的中度损害：正常剂量的1/21/51/21/5重度损害：正常剂量的重度损害：正常剂量的1/51/101/51/10肾功能减退时抗菌药物的选用肾功能减退时抗菌药物的选用1. 1. 用正常剂量或剂量略减用正常剂量或剂量略减 大环内酯类大环内酯类( (红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素素) )、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B B则宜

40、则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。n剂量须适当调整者剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。氟。3.3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做及某些患者做TDMTDM。氨基糖苷类、多黏。氨基糖苷类、多黏( (少用少用) )4.4. 不宜应用四不宜应用四( (多西环素除外多西环素除外) )、呋喃类、萘啶酸、呋喃类、萘啶酸肾功能减退时给药方案的调整肾功能减退时给药方案的调整n根据肾功能试验结果根据肾功能试验结果( (反映肾功能损害程

41、反映肾功能损害程度度) )调整剂量调整剂量n根据内生肌酐清除率调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量n根据血药浓度监测结果调整根据血药浓度监测结果调整n查表查表n也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率(140(140年龄年龄) )标准体重标准体重(kg)(kg) - =- =内生肌酐清除率内生肌酐清除率( (男男,ml/min),ml/min) 血肌酐值血肌酐值(mg/dl) (mg/dl) 7272内生肌酐清除率内生肌酐清除率( (男男) ) 0.850.85内生肌酐清除率内生肌酐清除率根据内生肌酐清除率调整根据内生肌酐清除率调整抗菌药物的治疗浓度范围和中毒

42、浓度抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml)(ug/ml)药物药物治疗浓度范围治疗浓度范围可能中毒浓度可能中毒浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度庆大、妥布、庆大、妥布、奈替米星奈替米星5-85-80.5-1.50.5-1.5101022阿米卡星、卡阿米卡星、卡那、异帕米星那、异帕米星15-2515-251-41-4303055链霉素链霉素20205 54040两性霉素两性霉素B B22氯霉素氯霉素* *202052525SMZSMZ115115TMPTMP33氟胞嘧啶氟胞嘧啶8080* * 不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用

43、（九）关注抗菌药物的附加损害（九）关注抗菌药物的附加损害过度使用抗菌药物导致医院内出现多过度使用抗菌药物导致医院内出现多重耐药菌：附加损害重耐药菌：附加损害附加损害=抗生素治疗对生态方面的不良作用,包括 耐药菌的选择 发生不期望的多重耐药菌的定植或感染6. Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(suppl 4):S341S345.使用头孢菌素类和喹诺酮类抗生素的潜在使用头孢菌素类和喹诺酮类抗生素的潜在“附加损害附加损害”药物类型药物类型, 选择针对的病原体选择针对的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素肠球菌产超广谱-内酰胺酶克雷伯杆菌属耐-内酰胺类不动杆菌属艰难梭菌

44、喹诺酮类 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐喹诺酮类革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）66酶抑制剂合剂具有更低的附加损害酶抑制剂合剂具有更低的附加损害MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌艰难梭菌第四代头孢菌素碳青霉烯类第三代头孢菌素氟喹诺酮真菌的定植和感染酶抑制剂合剂的应用几乎与上述耐药菌的选择无关67产KPC酶菌株7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive

45、Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ESBLsESBLs( (+)+)肺炎克雷伯菌发生率的增加肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关与三代头孢菌素使用率增加相关DDD* /每100床位-天3.02.52.01.51.00.50.0201612840耐药菌株百分率（%）三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果*DDD

46、=限定日剂量喹诺酮类药物使用喹诺酮类药物使用与产与产ESBLsESBLs大肠埃希菌感染的相关性大肠埃希菌感染的相关性n一项西班牙的病例一项西班牙的病例- -对照研究，分析产对照研究，分析产ESBLsESBLs大肠埃希大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素菌导致社区获得性感染的潜在危险因素n结果：结果：n结论：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLsESBLs大肠埃希大肠埃希菌感染的危险因素之一菌感染的危险因素之一使用抗菌使用抗菌药物药物ESBLs(+)患者患者 (n=49)ESBLs(-)对照者对照者 (n=98)优势比优势比P值值氟喹诺酮氟喹诺酮41%5%12

47、.80.0018.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94. 70DDD per 1,000 patient daysYear% of resistant isolates亚胺培南的

48、使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究 Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.在头孢他啶，哌拉西林在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与铜绿他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。假单胞菌的耐药呈显著相关。铜绿假单胞菌绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对头孢他啶和铜绿假单胞菌绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对头孢他啶和哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦耐药呈显著相关

49、。他唑巴坦耐药呈显著相关。n指南是优化治疗的有效手段指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统自动化抗菌药物管理系统 - -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 - -使不良反应发生率降至最低使不良反应发生率降至最低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, a

50、nd attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 优化抗感染治疗策略优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy Optimizing antimicrobial therapy 72ATSATS：

51、初始经验性抗生素治疗的选择：初始经验性抗生素治疗的选择不伴有不伴有MDRMDR病原体感染高危因素的病原体感染高危因素的HAPHAP和和VAPVAP患者患者可能存在的病原体：可能存在的病原体：n肺炎链球菌肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 n甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 n抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G G杆菌杆菌n大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌n肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 n肠杆菌属肠杆菌属 n变形杆菌变形杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌 Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.-内酰胺酶内酰胺酶复合制剂复合制剂推荐的抗生素

52、：推荐的抗生素：p 头孢曲松头孢曲松 或或p 左氧氟沙星，莫西沙星或环丙沙星左氧氟沙星，莫西沙星或环丙沙星 或或p 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦 或或p 厄他培南厄他培南 ATSATS：初始经验性抗生素治疗的选择：初始经验性抗生素治疗的选择伴有伴有MDRMDR病原体感染高危因素的迟发性病原体感染高危因素的迟发性HAPHAP、VAPVAP和和HCAPHCAP患者患者可能存在的病原体：可能存在的病原体：n肺炎链球菌肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 n甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 n抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G G杆菌杆菌n MDRMDR病原体病原体n铜绿假

53、单胞菌铜绿假单胞菌 n肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL+) (ESBL+) n不动杆菌属不动杆菌属nMRSAMRSAn 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.-内酰胺酶内酰胺酶复合制剂复合制剂推荐的抗生素：推荐的抗生素：p 抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或p 抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 或或p -内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 p 抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或p 氨基糖甙类氨基糖甙类 p 利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择不伴有不伴有MDRMDR病原体感染高危因素的早发性病原体感染高危因素的早发性HAPHAP患者患者可能存在的病原体：可能存在的病原体：n肺炎链球菌肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 n甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 n抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G G杆菌杆菌n大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌n肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 n肠杆菌属肠杆菌属 n变形杆菌变形杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌 推荐的抗生素：推荐的抗生素：p 三代头孢菌素三代头孢菌素 或或p 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或或p - -内