中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 11

1、(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)P183第11章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 Histamineu是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以N-H的形式(I)，20%以N-H的形式（III) 存在 P183HNNNH223514NNHNH223514HNNHNH2IIIIIIn体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒式存在于肥大细胞

2、和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。中，不具有活性。n组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和和H4等亚型，它们均为等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作蛋白偶联受体，生理作用各不相同用各不相同 n抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。与受体的作用，治疗相应疾病。 P183粒细胞肥大细胞Ig E抗原组胺磷脂酶H1受体拮抗剂H1受体过敏反应其他过敏介质 过敏介质释放抑制剂Ig E：免疫球蛋白：抑制作用过敏发生机制P183 胃酸分泌胃酸分泌nH2受体兴奋

3、时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。抑制子宫收缩。n在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙）、乙酰胆碱（酰胆碱（M）和胃泌素（）和胃泌素（G）受体，当相应的）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。n组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接增高）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞

4、小管膜上的白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将酶（又称质子泵），将H+ 泵出细泵出细胞外，分泌胃酸。胞外，分泌胃酸。 P183胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图药物的作用示意图 ATPMRCa2+HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR： 前列腺素受体GR： 胃泌素受体MR： M胆碱受体： 抑制作用P184H3受体受体nH3受体既可作为自身受体受体既可作为自身受体（autoreceptor），抑

5、制组胺的释放和），抑制组胺的释放和合成，也作为异身受体合成，也作为异身受体（heteroreceptor），调控其他神经递），调控其他神经递质的释放，因此组胺质的释放，因此组胺H3受体有着重要的受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用抽搐等都有调节作用 P184作用于作用于H3受体的药物受体的药物n激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物n拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾拮抗

6、剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病病P184H4受体受体nH4受体与调节免疫功能有关受体与调节免疫功能有关n作用于作用于H4 受体的小分子化合物目前仅开受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。始研究，距离开发出治疗药物尚较远。 P184Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物P184 u又名吡并生，又名吡并生，早在早在1933年，法国人年，法国人Bovet在动物在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始

7、了管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。受体拮抗剂的研究。 哌罗克生 Piperoxan OONP185u 80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。 一、Classical H1-Receptor AntagonistsP185u乙二胺类 Ethylenediamines u氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs u丙胺类 Monoaminopropyl analogs u三环类 Tr

8、icyclines Classical H1-Receptor AntagonistsP185乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式NCH2CH2NArCH2ArRR1、乙二胺类（Ethylenediamines）P185u1943年发现的本类第一个临床应用的抗组年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；胺药；u 活性高，毒性较低。活性高，毒性较低。CH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺PhenbenzamineP185 曲吡那敏曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺西尼二胺Thenyldiamine u曲吡那敏（苯环曲吡那敏（苯环吡啶环）吡啶环） 1946年发现

9、，年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。抗组胺作用强而持久，且副作用较小。u西尼二胺西尼二胺（苯环（苯环吡啶和噻吩环）吡啶和噻吩环）的活性的活性优于曲吡那敏。优于曲吡那敏。CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3SP185 氯环力嗪氯环力嗪Chlorcyclizine 布克力嗪布克力嗪 Buclizineu 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。性，而且作用时间较长。CHClNN CH3CHClNN CH2C(CH3)3P1

10、85 u作用强而持久（作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；），具有高效和速效的特点；u无镇静副作用，为非镇静性无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；受体拮抗剂；u 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。u左西替利嗪为其左西替利嗪为其左旋体，对左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋受体拮抗活性比右旋体更强，体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。不良反应更少，为第三代抗组胺药物。 （1987年）年）CHClNN CH2CH2OCH2COOH*西替

11、利嗪 CetirizineP1852、氨烷基醚类（Aminoalkyl ether analogs）CHOCH2CH2NRRArAr乙二胺类的ArCH2(Ar)N-用Ar(Ar)CHO-代替NArArCH2CHOArArP185u具有较强的具有较强的H1受体拮抗活性，受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。中枢抑制作用显著。 u有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。痉挛。 u有嗜睡和中枢抑制副作用。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的片的黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。CHOCH2CH2N(CH3)2HCl（1943年

12、）年）盐酸苯海拉明Diphenhydramine HydrochlorideP185CHOCH2CH2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Clu又名晕海宁、乘晕宁；又名晕海宁、乘晕宁；u为苯海拉明与为苯海拉明与8-氯茶碱（氯茶碱（中枢兴奋药）中枢兴奋药）形形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；u为常用抗晕动病药。为常用抗晕动病药。茶苯海明 Dimenhydrinate P185 卡比沙明Carbinoxamine NCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*u卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一个手性中心，个手性中心，

13、R（）的活性大于（）的活性大于S（）。（）。P186 u氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其活性不同，学异构体，其活性不同，RR体和体和RS体的活性强，体的活性强，SR体次之，体次之，SS体的活性最弱。体的活性最弱。 u氯马斯汀的氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类特点是：起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药。中第一个非镇静性抗组胺药。NCCl*OCH2CH2CH3NH3C*氯马斯汀 ClemastineP186CHCH2CH2NRRArAr3、丙胺类（Monoaminopropyl analogs）NArA

14、rCH2CHArAr置 换为乙二胺类的ArCH2(Ar)N-被Ar(Ar)CH-置换或将氨基醚类中的O去掉P186NCHCH2CH2N(CH3)2 非尼拉敏非尼拉敏Pheniramine 氯苯那敏氯苯那敏Chlorpheniramine 溴苯那敏溴苯那敏Brompheniramineu这三个药物的这三个药物的H1受体优映体均为受体优映体均为S（+）体）体u后两者的抗组胺作用强而持久。后两者的抗组胺作用强而持久。NCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CH2N(CH3)2BrP186马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine MaleateNCHCH2CH2N(CH3)2ClHHCOO

15、HCOOH*u化学名为化学名为()-3-(4-氯苯基氯苯基)-N,N-二甲基二甲基-3-(2-吡啶基吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏，含有一个手性碳原子，优映体为敏，含有一个手性碳原子，优映体为S(+) ，临床以临床以外消旋体供药。外消旋体供药。P186活性构型活性构型NCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*NCHCH2CH2N(CH3)2ClHHCOOHCOOH*RS为什么丙胺类与氨烷基醚类优对映体构型标记及旋光方向不相同？u对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱较小，抗胆碱作用也较弱u适用于日间服用，治疗荨麻疹、过适

16、用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。敏性鼻炎、结膜炎等。u也用在多种复方制剂和化妆品中。也用在多种复方制剂和化妆品中。马来酸氯苯那敏的药理作用P186Synthesis of Chlorphenamine MaleateNCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CHClOC2H5OC2H5NCH2ClNNH2CH2Cl.HClP187 从从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶，然后氯甲基吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应得反应得2-对氯苄对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，基吡啶

17、；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得得3-(对氯苯基对氯苯基)-3-(2-吡啶基吡啶基)丙醛缩二乙醇；该缩醛和丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用业上已采用“一锅炒一锅炒”方法，由于反应终点易掌握，方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。盐，得到本品。 P187扑尔敏的合成扑尔敏的合成NCH3Cl2 Na2CO3 CC

18、l4【氯 化】NCH2ClNH2ClH【缩合 】高温NNH2NaNO2,HClCuCl,HCl【Sandmeyer】NClP187扑尔敏的合成扑尔敏的合成NClBrCH2CHOEtOEtNaNH2C6H5CH3【缩 合 】CH2CHOEtOEtNClHCOOHDMFOH2【Leuckart】CH2CH2NClNCH3CH3COOHCOOH【成盐】CH2CH2NClNCH3CH3COOHCOOH.P187Sandmeyer反应反应 用用Cu2Cl2或或Cu2Br2在相应的在相应的HX存在下，将芳香重存在下，将芳香重氮盐转化成相应的卤代芳烃。氮盐转化成相应的卤代芳烃。 ArNH2NaNO2HXAr

19、N2XCu2X2HXArXC-烃化反应 烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下发生自身羟醛缩合反应。NCHCH2CHOClHNCH3CH3NCHCH2CHNClOHCH3CH3加成NCHCH2CHCl脱水HNCH3CH3还原NCHCH2CHClNCH3CH3C OOHHNCHCH2CH2N(CH3)2ClLeuckart反应反应 在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应。的还原胺化反应。HCNOCH3CH3HNCH3CH3HCOOH水解+NCHCH2CH2(O

20、C2H5)2ClNCHCH2CHOClC2H5OH水解+ 在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（其活性显著不同（E型的活性高于型的活性高于Z型）。型）。u曲普利啶的活性与氯苯那敏相当，其反式曲普利啶的活性与氯苯那敏相当，其反式（E）体比顺式（）体比顺式（Z）体强）体强1000倍。倍。NCH3HN曲普利啶TriprolidineP187阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）CNCH3CCH2NHCHCHHOOC阿伐斯丁v吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1

21、受体。EZ P1874、三环类、三环类（Tricyclines） 将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类在邻位相连，则构成三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。如当结构通式中的如当结构通式中的X为氮原子，为氮原子，Y为硫原子为硫原子时，则构成吩噻嗪类时，则构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 XNRRXNRRYP187 u其盐酸盐称非那根其盐酸盐称非那根（Phenergen），为吩噻嗪类），为吩噻嗪类H1受体拮受体拮抗剂。抗剂。 u抗组胺作用比苯海拉明强而持久抗组胺作用比苯海拉明

22、强而持久u镇静副作用较明显镇静副作用较明显。NSNCH3CH3CH3异丙嗪PromethazineP1871、将吩噻嗪母核的、将吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换，并通原子替换，并通过双键和侧链相连过双键和侧链相连 。 氯普噻吨氯普噻吨 Chlorprothixeneu反式（反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17倍，强于顺式异构体。倍，强于顺式异构体。u 顺式（顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异型）异构体大，为抗精神病药。构体大，为抗精神病药。 SClNCH2CH2HH3CH3CP1872将吩噻嗪母核的将

23、吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换并通过双键原子替换并通过双键和侧链相连，同时以和侧链相连，同时以CH2=CH2代替代替S原子。原子。 赛庚啶赛庚啶Cyproheptadine u抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。强。可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。鼻炎、支气管哮喘等。 u有抗有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢

24、端肥大症上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症NCH3P1873、将、将赛庚啶的七元环赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用部分用-CH2CO-替代替代，把一个苯环换成噻吩环。，把一个苯环换成噻吩环。 酮替芬酮替芬 Ketotifen u临床上用其富马酸盐。临床上用其富马酸盐。u既是既是H1受体拮抗剂，又受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源性哮喘有对内源性及外源性哮喘有防治作用。防治作用。u有较强的中枢抑制和嗜有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。睡副作用。NCH3OSP1884、将赛庚啶的、将赛庚啶的CH=CH用用CH2CH2替代，

25、再把一个替代，再把一个苯环换成吡啶环。苯环换成吡啶环。 阿扎他啶阿扎他啶Azatadine u临床上用其马来酸盐。临床上用其马来酸盐。u其其H1受体拮抗作用是马受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的来酸氯苯那敏的3.4倍。倍。NNCH3P1885、若将阿扎他啶结构中的碱性、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成中换成中性的性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。，同时在苯环上氯代。 氯雷他啶氯雷他啶Loratadine u为强效及长效为强效及长效H1受体受体拮抗剂拮抗剂u选择性地对抗外周选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢神经受体，因而对中枢神经无抑制作用，为非镇静无抑制作用，为非镇静性性H1受体拮

26、抗剂。受体拮抗剂。u临床治疗过敏性鼻炎、临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。性皮肤病。NNCOOC2H5ClP191去乙氧羰基氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶为强效的抗组胺药，对为强效的抗组胺药，对H1受体的选受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺择性更好，现已开发成新的抗组胺药药地氯雷他定地氯雷他定 （Desloratadine）NNCOOC2H5ClNNHCl体内代谢氯雷他啶的代谢P191u均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；的抑制和镇静作用；u对对H1受体的专一

27、性不强，常常表现出不同程度的受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；作用，副作用多；u多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。其毒副作用更加明显。Disadvantages of Classical H1-Receptor AntagonistsP189二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists） n80年代以后上市，又称为第二代抗组胺年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有药。具

28、有H1受体选择性高、无镇静作用、受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点。与组胺作用分离等特点。 u设计思想：限制药物进入中枢和提高药设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对物对H1受体的选择性受体的选择性P189 u是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。u其抗组胺作用强，选择性拮抗外周其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎受体，几乎没有抗没有抗5-HT、抗、抗Ach、抗、抗Adr作用或中枢神经抑制作用或中枢神经抑制作用。作用。u临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。病，效果良好。（敏迪

29、）（敏迪）OHNHOC(CH3)3*特非那定Terfenadine S构型活性强P189特非那定的副作用u近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病（尖端扭转型室速），美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。P189特非那定在体内特非那定在体内99.5%很快被代谢成二苯基很快被代谢成二苯基-4-哌啶甲醇（无哌啶甲醇（无抗组胺活性）和羧酸化合物，羧酸代谢物具较强的抗组胺活抗组胺活性）和羧酸化合物，羧酸代谢物具较强的抗组胺活性，被开发为新的抗组胺药非索非那定性，被开发为新的抗组胺药非索非那定 。新药新药OHNOHOHNHCOOH非索那定二苯基-4-哌啶甲醇OHNH

30、OC(CH3)3（有活性）（无活性）特非那定的代谢P189u1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中中发现的。发现的。u为有效的非镇静为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。u第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂 。 OHNHOCH3COOHCH3非索那定FexofenadineP189u是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，而得到的生物电子等排体，u比特非那定更有

31、效，且作用持续时间更长。比特非那定更有效，且作用持续时间更长。u可治疗各种过敏性疾病。可治疗各种过敏性疾病。NHOC(CH3)3*CHO依巴斯汀EbastineP189u为强效、长效的为强效、长效的H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，作用比扑尔敏和作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。特非那定强，但选择性不如特非那定。u不易穿过血脑屏障，不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 u适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。其它过敏症状。（息斯敏）（息斯敏）NCH3ONHNNF

32、阿司咪唑AstemizoleP189代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的咪唑的40倍，已开发成新药上市。倍，已开发成新药上市。新药新药NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF诺阿司咪唑NCH3ONHNNF阿司咪唑的代谢P190富马酸依美斯汀富马酸依美斯汀（Emedastine Difumarate） n与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的选择性和竞争性选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，受体拮抗作用，起效快，抗胆碱和抗抗胆碱和抗5-HT

33、等中枢副作用较弱。等中枢副作用较弱。 NNNNCH2CH2OEtCH3HHHOOCCOOH.2P190咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine1998年在欧洲上市，由法国Syntelabo公司研发，商品名为皿治林。能强效、高度专一性地作用于H1受体，同时还具有抑制多种炎性介质产生的作用，无抗胆碱能、抗肾上腺素能和抗5-HT作用。由于具有低亲脂性和低心脏组织沉积等特点，故心血管不良反应较少 。 NNFNNCH3HNNOP190FNHCOOHHCH3NC ED50比阿司咪唑强比阿司咪唑强100倍，故治疗剂量倍，故治疗剂量极低，作用快而持久，临床用于变态反应极低，作用快而持久，临床用于变态反应性结膜炎

34、和鼻炎。性结膜炎和鼻炎。左卡巴斯汀LevocabastineP190替美斯汀（Temelastine） NBrCH3NHNHNONCH3拮抗H1受体选择性强，它虽有较高的脂水分配系数（3900），但分子中异胞嘧啶结构具较强的氢键结合能力而限制通过血脑屏障，使脑中的药物浓度降低，几无中枢神经作用。 P190三环类的非镇静三环类的非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂n美喹他嗪（Mequitazine）和和依匹斯汀（Epinastine）是三环类有效的非镇静是三环类有效的非镇静H1受体受体拮抗剂，它们的优映体为（拮抗剂，它们的优映体为（S）异构体。）异构体。NSNNNNH2美喹他嗪依匹斯汀P190 第二代

35、抗组胺药在药效学和药动第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。副作用。P192u优点：对优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。减少，使用更安全有效。u包括：第二代包括：第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑，还有

36、一些如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑，还有一些是第二代是第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。卡巴斯汀和左西替利嗪。第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂P192三、组胺三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系（Structure-Activity Relationships of Histamine H1-Receptor Antagonists）X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部分uAr1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。 1、H1受体拮抗剂的基本结构受体

37、拮抗剂的基本结构P193组胺H1受体拮抗剂的构效关系nNR1R2一般是叔胺，也可以是环的一一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。哌啶基和哌嗪基。nX是是sp2或或sp3杂化的碳原子、氮原子，杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的或连接氧原子的sp3碳原子。碳原子。n连接段碳链连接段碳链n = 23，通常，通常n = 2。叔胺。叔胺与芳环中心的距离一般为与芳环中心的距离一般为5060 nm。 P1932、药效基团模型研究 不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受

38、体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。 P193u一般反式异构体一般反式异构体(E)的活性高于顺式异构体的活性高于顺式异构体(Z)。如反式（。如反式（E）曲普利啶的活性为顺式（）曲普利啶的活性为顺式（Z）异构体的异构体的1000倍。倍。几何异构体有立体选择性NCH3HNP193光学异构体有立体选择性u显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。NCHCH2CH2N(CH3)2Cl*NSCH2CHNCH3CH3CH3*氯苯那敏氯苯那敏 S(+)R(-)异丙嗪异丙嗪P193第二节

39、过敏介质与抗过敏药（Allergic Mediators and Antiallergic Agents）P193u抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外，抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外，还能释放其他过敏介质，如白三烯、缓激肽、还能释放其他过敏介质，如白三烯、缓激肽、血小板活化因子等，这些体内活性物质均可血小板活化因子等，这些体内活性物质均可以引发各种过敏反应。以引发各种过敏反应。u组胺释放剂：如能损伤组织的化学物质组胺释放剂：如能损伤组织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）（右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等

40、） P193一、过敏介质释放抑制剂一、过敏介质释放抑制剂（Inhibitor of Allergic Medicator Release） ONaOOCOOOOCOOHOOHCOOHNHOCH3OCH3O 色甘酸钠色甘酸钠Cromolyn Sodium 曲尼司特曲尼司特Tranilast u通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP水平升高，水平升高，抑制抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。u可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草可用于

41、治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。热等。 P193二、过敏介质拮抗剂二、过敏介质拮抗剂(Allergic Mediator Antagonists)u除了除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。也能作为抗过敏药。u白三烯（白三烯（Leukotriene, LTs）是与过敏反应有关的生物）是与过敏反应有关的生物活性物质。花生四烯酸为活性物质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质生物合成的前体物质 ，5-脂氧化酶（脂氧化酶（5-

42、LO）催化花生四烯酸氧化，进而合成）催化花生四烯酸氧化，进而合成LTs 。u抗白三烯药物有直接阻断抗白三烯药物有直接阻断LTs受体和抑制受体和抑制LTs生成的药生成的药物，目前已用于临床的主要为物，目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗剂和受体拮抗剂和5-LO抑抑制剂制剂 。 P194ONHNHN SCH3OCH3OCH3OOO u是有效的是有效的LTD4受体拮抗剂，亲和力约为天然配基受体拮抗剂，亲和力约为天然配基的的2倍，倍，u对对LTD4激发的支气管收缩具有保护作用，可用来激发的支气管收缩具有保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。治疗轻中度哮喘。扎鲁司特ZafirlukastP194SCH3NON

43、H2HO u选择性地抑制选择性地抑制5-LO，从而抑制，从而抑制LTs的合成，同时的合成，同时还能抑制过敏反应引起的嗜酸性细胞向肺部的浸润还能抑制过敏反应引起的嗜酸性细胞向肺部的浸润,明显降低血中嗜酸性细胞的水平。明显降低血中嗜酸性细胞的水平。u具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。作用，可作为哮喘的长期用药。齐留通ZileutonP194三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers）n肥大细胞内肥大细胞内Ca2+ 增加可导致过敏介质释增加可导致过敏介质释放，放，Ca2+ 进入胞浆也可导致支气管平滑

44、进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+ 内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。 P195抑制过敏反应的药物抑制过敏反应的药物nH1受体拮抗剂受体拮抗剂n抗过敏介质药物抗过敏介质药物n糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克n2-受体激动剂和受体激动剂和/或或M受体阻断剂松驰平受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放滑肌及抑制过敏介质释放 P195第三节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物（Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer

45、Agents） P195P195 消化性溃疡病消化性溃疡病多发生在胃幽门和十二指肠多发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成处，是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃分泌的粘液原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和胃酸的能力，含有对胃的保护能力和十二指肠液中和胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低胃蛋白酶的低PH值的胃液会使胃壁自身消化。值的胃液会使胃壁自身消化。P195u中和过量胃酸的抗酸药；中和过量胃酸的抗酸药；u从不同环节抑制胃酸分泌的药物；从不同环节抑制胃酸分泌的药物；u加强胃粘膜抵抗力的粘

46、膜保护药；加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；u根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。Antiulcer AgentsP195胃壁细胞分泌胃酸的过程胃壁细胞分泌胃酸的过程u产生刺激：产生刺激：组胺（组胺（His）、乙酰胆碱（）、乙酰胆碱（Ach）和胃泌素（）和胃泌素（G）刺激胃壁细胞底刺激胃壁细胞底-边膜表面上相应的受体组胺边膜表面上相应的受体组胺H2受体、乙酰胆碱受体受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体，引起第二信使和胃泌素受体，引起第二信使c AMP或或Ca 2+的增加；的增加；u刺激传递：刺激传递：刺激经第二信使刺激经第二信使c AMP和和Ca 2+ 介导，由细胞内介导

47、，由细胞内向细胞顶端（腔面端）传递；向细胞顶端（腔面端）传递； u分泌胃酸：分泌胃酸：在刺激下，细胞内的管状泡与由顶端膜内陷形成在刺激下，细胞内的管状泡与由顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移酶）移至分泌性微管，已启动的质子泵将至分泌性微管，已启动的质子泵将H+ 从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的入胞浆的K+ 交换，交换，Cl- 则与则与K+ 一起经顶端膜转运到胃腔，一起经顶端膜转运到胃腔，K+ 和和H+ 交交换，形成换，形成HCl。 P184HClH+ K+ Cl-K+Ca+

48、cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss胃酸分泌原理示意图胃酸分泌原理示意图P184u受体拮抗剂受体拮抗剂：包括包括H2受体拮抗剂、受体拮抗剂、Ach受体拮抗剂、受体拮抗剂、G受体拮抗剂等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制受体拮抗剂等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和和G的刺激作用，使胃酸分泌下降。的刺激作用，使胃酸分泌下降。u质子泵抑制剂质子泵抑制剂：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制质子泵（制质子泵（H+/K

49、+-ATP酶），可以完全阻断任何刺激引起的胃酸酶），可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。分泌。u前列腺素类似物前列腺素类似物：前列腺素类似物本身具有抑制组前列腺素类似物本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新发展起来的抗溃疡药。发展起来的抗溃疡药。P184NNHSNNNNHHP197NHNNH2组胺Histam ineP1951964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究小博士为首的研究小组开始了组开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌

50、的抗胃溃疡的药物。的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。NHNNH2P195NHNH2NH2NHNP195咪丁硫脲HNHNNNHCH3S 布立马胺布立马胺 Burimamide P195HNNHSNNSHP195P195P195NNHSNNNNHHP1951964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide一、一、H2受体拮抗剂的结构类型受体拮抗剂的结构类型1、咪唑类、咪唑类2、呋喃类、呋喃类3、噻唑类、噻唑类4、哌啶甲苯醚类、哌啶甲

51、苯醚类5、吡啶类、吡啶类u 含柔性连接链类含柔性连接链类氢键键合极性基团柔性链芳环u二元芳环或芳杂环类二元芳环或芳杂环类氢键键合极性基团芳(杂)环芳(杂)环P1971、含柔性连接链类 G氢键键合极性基团柔性链芳环SHNNCH3G咪唑类OSNCH3CH3GSNSG胍基噻唑类NNH2NH2OG哌啶甲苯醚类N二甲氨基呋喃类P197西咪替丁（Cimetidine） n化学名为化学名为N-氰基氰基-N-甲基甲基-N-2-（5-甲甲基基-1H-咪唑咪唑-4-基）甲基基）甲基硫代硫代乙基乙基胍胍 ，为咪唑类为咪唑类H2受体拮抗剂受体拮抗剂SHNHNNCH3NHCH3NCNP197P197P197西咪替丁的合

52、成CH3COCH2COOC2H5SO2Cl2CH3COCHCOOC2H5ClHCONH2NNHCH3C2H5OOCNNHCH3HOCH2KBH4/AlCl3THFHSCH2CH2NH2HCl/CH3COOHSNHHNNCH32 HClP198西咪替丁的合成SNHHNNCH3SHNHNNCH3NHCH3NCNSHNHNNCH3SCH3NCNCH3NH2CNCNCH3NHSCH3NCNC(SCH3)2NaOH2 HClP198西咪替丁西咪替丁晶型问题晶型问题:n本品有本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。等多种晶型。从有机溶剂中可得从有机溶剂中可得A型晶，其生物利型晶，其生物利用度及疗效最佳。生产中

53、用水结晶可用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，影响产降低成本，但产品为混晶型，影响产品质量和疗效。品质量和疗效。 n西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。 P198奥美替丁奥美替丁Oxmetidine u用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团而得到；基团而得到；u该药物的脂溶性提高（分配系数增加该药物的脂溶性提高（分配系数增加50倍），

54、有倍），有利于与受体结合，其抑制胃酸分泌作用增加利于与受体结合，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，倍，且维持时间更长，但有且维持时间更长，但有H1受体拮抗的副作用。受体拮抗的副作用。SHNHNNCH3NHNOOOP198雷尼替丁Ranitidinen化学名为化学名为N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-N-甲基甲基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐 ，呋喃类呋喃类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。n 1981年上市，由英国Glaxo公司开发，1986年销售额登上世界畅销药品的首位，并连续十年保持世界销售额的第1位。OSNHNCH3CH3NH

55、CH3CHNO2HCl.P198u为竞争性为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的度约为西咪替丁的58倍，对胃及十二指肠溃疡倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。疗效高，有速效和长效的特点。u副作用较西咪替丁小，对副作用较西咪替丁小，对H1受体和胆碱受体受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。均无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。u临床用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，临床用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。术后溃疡

56、，返流性食管炎等。Ranitidine 的特点的特点P199Synthesis of Ranitidineu 以以2-呋喃甲醇为原料，经曼尼希反应和氯代呋喃甲醇为原料，经曼尼希反应和氯代反应，制得反应，制得2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间二甲氨基甲基呋喃中间体，再与半胱胺进行体，再与半胱胺进行S-烷基化制得烷基化制得2-5-(二甲二甲氨基氨基)甲基甲基呋喃甲基呋喃甲基硫代硫代乙胺后，最后与乙胺后，最后与N-甲甲基基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯胺反应而制得的。硝基乙烯胺反应而制得的。u 也可将也可将2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体二甲氨基甲基呋喃中间体直接与直接与N-甲

57、基甲基-N-(2-巯乙基巯乙基)-2-硝基乙烯脒缩合硝基乙烯脒缩合制得。制得。P199N-甲基甲基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯胺硝基乙烯胺N-甲基甲基-N-(2-巯乙基巯乙基)-2-硝基乙烯脒硝基乙烯脒OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO / (CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2NaOH曼尼希反应氯代S-烃化缩合缩合12P199以脂水分配系数大的以脂水分配系数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替雷取代异胞嘧啶基团代替雷尼替丁的

58、二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁。为呋喃类泌作用大于雷尼替丁。为呋喃类H2H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。OSNHNCH3CH3NHNONCH3鲁匹替丁LupitidineP199u用亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃用亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环而得到，环而得到，为噻唑类为噻唑类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。于于1987年由美国年由美国礼莱公司开发；礼莱公司开发；u其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%，口服持续时间长达口服持续时间长达8小时以上，而且副作用小。小时以上

59、，而且副作用小。 NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼扎替丁 NizatidineP199 将西咪替丁的咪唑环替换成胍基噻唑环而得到，将西咪替丁的咪唑环替换成胍基噻唑环而得到，为噻唑类为噻唑类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。拮抗拮抗H2受体作用可受体作用可提高提高10倍。但本药因长期服用可产生壁细胞萎倍。但本药因长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用。缩和致癌等毒性而停用。SHNNSNNH2NH2NHCH3NCN硫替丁TiotidineP200将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍基换成氨磺酰脒基基换成氨磺酰脒基 而得到，而得到，为噻唑类为噻

60、唑类H2受体受体拮抗剂。拮抗剂。 ；1985年由山之内公司开发年由山之内公司开发, 称为第称为第三代三代H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。SNSNNH2NH2NH2NSO2NH2法莫替丁 FamotidineP200u目前选择性最高和作用最强的目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂，受体拮抗剂，对对H1、M、N、5-HT以及以及、受体均无协同或受体均无协同或拮抗作用，无拮抗作用，无西咪替丁的西咪替丁的抗雄激素作用，是专抗雄激素作用，是专一性很高的一性很高的H2受体拮抗剂；受体拮抗剂；u 抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的20倍、雷倍、雷尼替丁的尼替丁的7.5倍；作用时间也长，