及验证及相关申报资料的原则性要求

1、注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求 主讲人：霍秀敏 药品审评中心 2008年4月1 一、前言 二、总体考虑 三、无菌保证工艺选择的原则 四、无菌保证工艺研究与验证要求 五、申报资料要求 六、总结2一、前言无菌安全的药害事件 “欣弗”事件无菌检查的局限性 研究无菌保证的途径 前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研3一、前言起草注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求 起草过程 2006年11月起先后三次实地调研、根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调讨论形成修改稿 经主

2、任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求，相关人员进行了我反复的讨论与修改 2007年8月14日中心正式印发并上网公布 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心的高度重视4一、前言现行法规要求药品注册管理办法（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料5一、前言国食药监注2008 7号 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择 工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证 SFDA本年度的工作要点6一、前言 共识无菌保证工

3、艺的研究与验证 是确保无菌制剂达到无菌要求的 重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要 组成部分7二、总体考虑面临的主要问题 制剂选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认识不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容8二、总体考虑拟着重解决的问题 提高无菌认识的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等 明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价 规范申报资料要求 9二、总体考虑实施中的关注点 涉及的品种广、时间紧 技术难度大，缺少相应的经验 对临床安全有效

4、性可能产生的影响 与药监系统相关部门的共同实施 充分认识现实性，以实践促完善 10三、无菌保证工艺选择的原则（一）与产品无菌保证相关的影响因素 u环境u厂房、设备u原材料（原辅料、包装材料）u无菌保证工艺u生产过程控制u人员卫生 11（二）不同灭菌方式的无菌保证水平 中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一 凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌 12常用的灭菌方式及其无菌保证水平1、过度杀灭法 F012 微生物残存概率10-62、残存概率法8 F0 12 微生物残存概率1

5、0-63、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平13（三）欧盟灭菌方法选择的对策 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法14溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在121湿热灭菌15分钟产品是否可以湿热灭菌F08 分钟，达到SAL 10-6采用高压灭菌锅 12115分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤 无菌配药和灌封 采用湿热灭菌 F08 分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否是否15非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在160干热灭菌120分钟产品是否可以在另外一种时间和温度条

6、件下标准周期干热灭菌达到SAL 10-6采用160干热灭菌120分钟是否产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量 25KGY采用另一种替代时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL 10-6是否产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）采用最小辐射吸收最小剂量 25KGY进行辐射灭菌是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用经过验证的辐射剂量灭菌是否 无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合是否16决策树越往下，风险越大需要提供的必要证据越多17基本原则： 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选） 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最

7、终灭菌方法的替代方法过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）18同时明确如下要求：无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由19四、无菌保证工艺研究与验证要求（一）注射剂剂型选择的原则（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求20（一）注射剂剂型选择的原则 注射剂：大容量注射剂 小容量注射剂 粉针剂（冻干、无

8、菌分装） 不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性。 注射剂剂型选择合理性的考虑要素： 主药的稳定性和制剂的无菌保证水平 21 首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0 8）， SAL10-6 如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂大容量注射剂、小容量注射剂和粉针之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型22（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求无菌保证工艺的

9、选择研究无菌保证工艺的验证要求 -最终灭菌工艺的验证 -无菌生产工艺的验证容器系统的密封性验证23无菌保证工艺的选择研究 -为选择美军工艺进行的研究 包括：主要稳定性研究 主药稳定性影响因素分析 控制影响主药稳定性的内因和外因 确保灭菌前后理化指标符合质量控制要求24无菌保证工艺的验证要求 基本概念： F0值标准灭菌时间 SAL无菌保证水平 SAL= F0/D121 - lgN0 N0 ：灭菌前染菌量 D121：121微生物残存率为10%时所需的灭菌时间 SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数 SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关 25 注意：污染菌在不同的产品中耐热性可能不

10、同 eg：嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟 在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右 在30%的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟26 最终灭菌工艺的验证要求 最终灭菌工艺： 过度杀灭法（ F012） 残存概率法（8F012) 目标：灭菌后的微生物残存概率10-6 27过度杀灭法残存概率法适用范围主药热稳定性好主药热稳定性较好目标防止产品被耐热菌污染，保证SAL10-6 适度灭菌，同时控制污染原理所采用的灭菌条件下可保证D121=1分钟的微生物下降12个对数（即F012)根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间过程控制一般无需进行微生物负荷的测定需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐

11、热性测定28工艺验证要求：过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证验证内容：空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法）灭菌前微生物污染水平-数量和耐热性 -过程控制29热空载分布试验找出冷点 多个温度探头均匀/重点分布在腔室内， 重复运行代表性灭菌程序，记录个点温度 变化曲线，计算各点温差 通过比较各点温度与平均温度的差异确定 冷点满载热分布试验找出装载方式下的冷点 以空载试验结果为基础 更接近实际情况 以上试验通常要求重复运行三次30热穿透试验测定产品实际温度和F0值l以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与温度平均温度差超过1.5

12、度为 冷点）l重要标准 -产品中F0 MEAN3SD 符合注册F0值标准31注意： 同品种不同浓度考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度进行最高温度条件下的试验32微生物挑战试验 证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物 -生物指示剂 -根据D值计算接种量 -植入芽孢的产品放在冷点部位 -运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无 菌检查33 空载、满载、热分布试验 考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺 时赋予产品的F0值，以及对微生物 孢子的实际杀灭效果34 无菌生产工艺

13、的验证要求 无菌生产工艺 过滤除菌+无菌生产工艺 无菌组装工艺35 选择无菌生产工艺的前提： 同品种均未采同最终灭菌工艺经过深入的研究（化学反应机理、 穷尽方法并证明在合理的技术条件 下无法有效阻止化学反应的发生）临床需要注射剂36 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺以控制微生物污染量 为目的 严格原辅料微生物标准 控制微生物污染，制定灭菌前 微生物污染水平限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别 37无菌生产工艺以防止污染为目的,消除后续导致二次污染的各种可能性 对进入无菌去的物料充分灭菌， 消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设 备都经过清洁和灭菌验证 避免人

14、员直接接触除菌后的药液、 容器 防止人员活动干扰层流38过滤除菌+无菌生产工艺 冻干粉针剂 分料 配制药液、除菌过滤 西林瓶清洗和灭菌无菌灌装冻干、压塞轧盖外洗灯检包装入库 小容量注射剂39工艺验证要求：培养基模拟灌装试验对生产系统的验证除菌过滤系统适应性试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试40小容量注射剂和冻干粉针剂认证差异生产环境洁净级别小水针冻干粉灌装区万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）万级环境下的局部百级冻干区无万级环境下的局部百级压塞区万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）万级环境下的局部百级关注：由于我国认证是按生产线认证，故小容量注射

15、剂认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺41小容量注射剂和冻干粉征集验证项目差异不同剂型验证项目小容量注射剂冻干粉针剂过滤系统验证需要需要培养基灌装验证验证至灌装结束除灌装外，尚包括部分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的装载和卸载过程42无菌组装工艺 严格执行药品生产质量管理规范（）是无菌粉针剂生产的重要质量保证生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装产品是一致的工艺验证：培养基灌装验证无菌原料，精、烘、包需在百级环境下进行无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致43五、申报资料要求按照药品注册管理办法，申报资料需提供生产工艺及验证资料生产工艺研究与验证内容的完整体现生产工艺技术评价的重要试验依据批

16、准前检查、现场核查等监管的档案依据44无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号（一）原辅料、药包材的来源及质量标准（二）原辅料、药包材的准备：原辅料的预处理、直接接触药品包装材料等的清洗、灭菌等。（三）无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果（四）结论（五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）45 无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果 1、工艺的选择 根据剂型特点，结合药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择无菌保证水品较高的工艺2、灭菌参数及范围的确定 灭菌参数：温度、F0值及产品的注册合格标准3、工艺的验证（在实际生产