细胞的信号转导与信号传递系统

1、 细胞通讯(cell communication)： 细胞之间可以通过分泌信号分子或直接细胞之间可以通过分泌信号分子或直接 接触而相互实施调控。接触而相互实施调控。 细胞信号转导(signal transduction)： 细胞受到细胞外信号的刺激细胞受到细胞外信号的刺激,将信号转将信号转变为细胞内信号变化的过程。变为细胞内信号变化的过程。细胞生活在社会中单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与细胞、与环境 细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子

2、源头的突起 shmoos卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育受精中得钙波 信号： 物理性光、温度、压力、辐射等 化学性激素、生长因子、细胞因子、神经递质、 气体等 信号细胞(signaling cell)： 能产生信号分子的细胞。 靶细胞(target cell) 受到信号分子的作用发生反应的细胞。细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核： 基因表达改变- 转录出新的或更多的蛋白质上世纪上世纪90年代以来信号转导研究领域获诺年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家贝尔奖的科学家

3、 1991，Nelzer和sokmann：离子通道 1992，Krebs和Fisher： 糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化 1994，Gilman和Rodbell： G蛋白信号传导 1998, Palmer，NO的信号传导 2003，Agre 和MacKinnon，水通道和离子通道 2012, Brian Kobilka 和 Robert Lefkowitz, 解析了人GPCR肾上腺受体的结构，GPCR与G蛋白异源三聚体的复合物的结构第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识第二节 G蛋白偶联受体信号转导途径第三节 酶关联受体信号转导途径细胞信号转导的调节第四节 细胞信号转导途径之间的 相互作用第一节

4、细胞通讯与信号转导的基本知识一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些特点一、细胞通讯的分类 1. 接触依赖型 2. 旁分泌型 3. 突触型 4. 内分泌型 5. 自分泌型 6. 间隙连接型1. 接触依赖型2. 旁分泌型3. 突触型5. 自分泌型4. 内分泌型6. 间隙连接型GAP JUNCTIONAUTOCRINE细胞通讯的分类细胞通讯的分类(信号发放细胞-靶细胞)1. 1. 接触依赖型接触依赖型 锚着于质膜上的信号分子直接接触靶细胞质膜 上受体。如膜抗原递呈分子被免疫细胞识别。2. 2. 旁分泌型旁分泌型 信号释放至附近基质，作用于局部。如生长因子。3.

5、 3. 突触型突触型 信号为神经递质，释放至突触间隙，作用于突触后 膜（另一个神经元）。如乙酰胆碱与其受体。4. 4. 内分泌型内分泌型 信号为激素，经血液作用于全身靶细胞。如性激 素与其受体。5. 5. 自分泌型自分泌型 信号释放至周围基质，作用于自身。如细胞因子。6. 6. 间隙连接型间隙连接型 信号经缝隙连接作用于相邻细胞。如cAMP。二、细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号接收装置信号转导装置信号转导装置靶蛋白靶蛋白信号分子信号分子效应效应二、细胞通讯与信号转导系统的构成信号转导系统的构成：1. 信号接收装置2. 信号转导装置3. 第二信使信号接收装置: 入室线座(电信号) -

6、膜受体信号转导装置: 座机 -转导蛋白信号传出装置: 听筒(声音) -第二信使信号：黄体生成素(LH)细胞：睾丸间质细胞反应：雄激素生成增多细胞信号转导模式图细胞信号转导模式图受体受体: 位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。1. 细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性2. 细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性1.信号接收装置-受体 receptors1.细胞表面受体 (膜受体membrane receptors) 其配体为水溶性2. 细胞内受体 （核受体nuclear receptors） 其配体为脂溶性 如

7、甾类激素1.信号接收装置-受体 receptors膜受体种类： 1. 离子通道偶联受体 存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体。2. G蛋白偶联受体 许多激素和神经递质的受体, 如肾上腺素受体。3. 酶偶联受体 生长因子和细胞因子的受体。其胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联。信信号号接接收收装装置置:膜膜受受体体G蛋白偶联受体蛋白偶联受体离子通道偶联受体离子通道偶联受体酶偶联受体酶偶联受体1、一系列蛋白质 2、依次经历活化-失活,构成从膜受体到细 胞核之间的信号传导链。2.信号转导装置-转导蛋白 transduction p

8、roteins信信号号转转导导装装置置:转转导导蛋蛋白白1.接力蛋白(relay protein) -将信号传至相邻下游分子2.信使蛋白(messenger protein) -将信号传至细胞内另一亚区3.接合蛋白(adaptor protein) -通过特定结构域偶联其上下分子4.信号放大蛋白(amplifier protein) -生成大量调节性小分子 即第二信使5.信号转换蛋白(transducer protein) -将信号转换成另一种形式6.切分蛋白(bifurcation protein) -接收一条线路输出至多条7.整合蛋白(integrator protein) -接收多条线路

9、并整合/输出至一条8.潜在基因调节蛋白(latent gene regulatery protein) -膜受体自身 活化后移入核内信信号号转转导导装装置置:转转导导蛋蛋白白图1516在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。又被称为第二信使（胞外信号为第一信使） 细胞内信使细胞内信使 intracellular messenger信信号号转转导导装装置置:转转导导蛋蛋白白图1516细胞内信使细胞内信使 (第二信使第二信使)在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。1. cAMP (环磷酸腺苷)2. cGMP (环磷酸

10、鸟苷)3. DAG (1,2-二酰甘油)4. IP3(肌醇-1,4,5-三磷酸)5. Ca2+鸟苷酸环化酶(AC)GTPcGMP腺苷酸环化酶(AC)ATPcAMP细胞内信使细胞内信使 (第二信使第二信使) (1) cAMP信号传递途径信号传递途径激活的腺苷酸环化酶激活的腺苷酸环化酶AC激活的激活的G蛋白蛋白cAMP活化的PKA催化特定的靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化cAMP依赖蛋白激酶简称PKA (2) IP3和和DAG的信号途径的信号途径IP3提高胞质内Ca 2+浓度PKC称为蛋白激酶C在Ca 2+和DAG的共同作用下，才能激活PKCDAG激活PKC (3) 细胞内的钙信号。细胞内的钙信号。

11、细胞外和内质网腔中的Ca2+浓度显著高于细胞质基质。 钙调蛋白(calmodulin, CaM): Ca2+的受体蛋白。 Ca2+浓度的升高，通过CaM来产生许多重要的生理功能。 Ca/钙调蛋白依赖蛋白激酶(CaM kinase): 可以被Ca2+/CaM复合物激活。信号接收装置信号接收装置信号转导蛋白信号转导蛋白细胞内信使细胞内信使(第二信使第二信使)靶蛋白靶蛋白信号转导系统信号转导系统信号接收装置：膜受体信号接收装置：膜受体LHR信号转导装置：信号转导装置：G蛋白蛋白、cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶第二信使：第二信使：cAMP 靶蛋白：类固醇合成酶系靶蛋白：类固醇合成酶系SGEs、

12、cAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白CREB信号信号黄体生成素黄体生成素LH反应反应雄激素雄激素生成增多生成增多三、细胞通讯与信号转导的一些特点1. 信号组合及其效应2. 信号转导蛋白的“ 分子开关”特性3. 信号蛋白通过特定结构域相互作用4. 信号转导复合体的形成1. 信号组合及其效应 同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应 EGF: 分裂 RA: 分化 TNF: 死亡 肾上腺素: 特化的生物学行为,如分泌,收缩,糖原分解 不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应 心肌细胞: 心率及收 缩力降低 唾液腺细胞: 分泌唾液 骨骼肌细胞: 收缩同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应不

13、同细胞对同一信号 如乙酰胆碱有不同反应1、磷酸化、磷酸化-去磷酸化去磷酸化 phosphorylation-dephosphorylation2、G蛋白蛋白 (G protein)上上GTP-GDP2. 信号转导蛋白的“ 分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次 活化非活化活化非活化 变换， 就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作 分子开关分子开关。有两大类型：磷酸化磷酸化-去磷酸化去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation2. 信号转导

14、蛋白的“ 分子开关”特性激酶激酶（kinase）使底物磷酸化使底物磷酸化磷酸酶磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化使底物去磷酸化每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大GTP结合蛋白结合蛋白(GTP binding protein)2. 信号转导蛋白的“ 分子开关”特性G蛋白就是GTP结合蛋白， 能与GTP结合并能水解GTPG蛋白与GTP结合时为活化状态， 将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。3. 信号蛋白通过特定结构域相互作用 许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，发生聚合，形成

15、三维网络，由此决定信号的传递途径。 这些结构域有相似结构。3. 信号蛋白通过特定结构域相互作用4. 信号转导复合体的形成 通过形成信号转导复合体, 提高信号转 导的速度、效率和特异性。 两种形式：1通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号 转导复合体。2激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供 锚定位点，复合体形成。4. 信号转导复合体的形成1. 脚手架蛋白把一组转导蛋白 组织为一个信号转导复合体2. 受体胞内段暂时地为多个转导蛋白提供锚定位点, 从而 形成信号转导复合体第二节 G蛋白偶联受体信号转导途径一、G蛋白偶联受体和G蛋白的结构二、 G蛋白调控离子通道三、 G蛋白激活腺苷酸环化酶一

16、、一、G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构G蛋白的结构和活性变化蛋白的结构和活性变化G蛋白的类型蛋白的类型Gs (stimulating adenylate cyclase G protein) : 激活腺苷酸环化酶Gi (inhibitory adenylate cyclase g protein) : 产生与Gs相反的生物学效应 Gq：激活PLC，在磷脂酰肌醇代谢途径信号传递过程中发挥重要作用 G12,13：激活Rho酶和Rho激酶二、二、G蛋白调控离子通道蛋白调控离子通道G蛋蛋白白激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白(GDP变成GTP)G蛋白激活AC,自己

17、失活(GTP变成GDP). AC产生cAMP,自己失活.AC产生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB, CREB结合至CRE,启动基因转录.例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖CREBCRE结果:糖元合成减少分解增多三、三、G蛋白调控腺苷酸环化酶蛋白调控腺苷酸环化酶CRE (cAMP response element) cAMP反应元件，指受cAMP调节的基因都含有一种顺式作用DNA序列。CREB (CRE-binding protein)磷酸化后可与CRE结合的蛋白。GPR-cAMP-PKA信号途径 配体可以是激素等 受体激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸环化 酶(AC

18、) AC以ATP为原料，快速大量生成cAMP cAMP激活PKA PKA是激酶，通过使底物发生磷酸化而引起各种生理 效应，比如糖原分解、类固醇激素合成等第三节 酶关联受体信号转导途径1.酪氨酸激酶性受体 可磷酸化细胞内一些蛋白质的专一酪氨酸2.酪氨酸激酶相关受体 和具有酪氨酸激酶活性的细胞内蛋白结合3.受体样酪氨酸磷酸酶 可使信号蛋白的酪氨酸脱磷酸化4.丝氨酸/苏氨酸激酶受体 可使相关的潜在基因调节蛋白的专一丝氨酸或苏氨酸磷酸化5.鸟苷酸环化酶受体 在细胞质溶质中直接催化产生cGMP 6.组氨酸激酶相关受体 首先自身的组氨酸磷酸化，随即把磷酸转移给第二种细胞内信号蛋白。根据酶关联受体的作用性质

19、，可将酶关联受体划分为6类： 受体酪氨酸激酶信号转导途径受体酪氨酸激酶信号转导途径 例如: 生长因子促进细胞增殖信号分子结合至膜受体(RTK),受体发生二聚化和磷酸化而激活.Sos激活Ras, 活化的Ras 将信号传导下去, 主要下游途径是MAPK,促进有丝分裂.激活的RTK通过接合蛋白Grb2与Sos结合, 形成信号复合体(RTK-Grb2-Sos).RTK-Ras-MAPK信号途径 配体为生长因子 受体聚合为寡聚体 自身磷酸化，构象变化 通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos 激活Ras Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活 最终激活转录因子: cMyc, cJun

20、, cFos (转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）RTK-Ras-MAPK信号途径调节的一些生理活动 青春期骨骺端软骨细胞分裂 创伤愈合中的细胞扩增三三. 受调蛋白水解依赖的受体信号受调蛋白水解依赖的受体信号 转导途径转导途径例如：肿瘤坏死因子造成细胞死亡 膜受体激活,通过接合蛋白激活受体作用蛋白激酶RIP, 后者又激活一系列激酶. 抑制性信号分子被磷酸化,再被泛素化,然后经历蛋白水解. 转录因子被解除抑制而激活,进入胞核,与DNA作用促进新蛋白质的转录.四四. 细胞内受体细胞内受体(核受体核受体) 信号转导途径信号转导途径 例如：皮质激素促进脂肪细胞增多和特殊分布 疏水性信

21、号分子： 甾体类激素、 甲状腺素、 维生素D3、维甲酸 受体本身是转录因子 受体与DNA结合造成靶基因活化皮质醇质膜细胞内受体蛋白激活的靶基因转录细胞核DNARNA细胞内受体(核受体) 激活效应 原发/继发 皮质激素细胞内受体DNA激活靶基因转录出新的蛋白质新的蛋白质对另一些基因起调控作用促进或抑制其转录转录因子(transcription factor) 在GPCR-cAMP-PKA途径中有CREB 在RTK-Ras-MAPK途径中有cMyc, cJun, cFos 在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有NF-B 在核受体信号途径中, 核受体自身为转录因子。 转录因子就是基因转录因子就是基因调

22、控蛋白，通过与调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，上基因调控序列结合，调节基因转录。调节基因转录。第三节 细胞信号转导的调节一、信号转导的一过性二、信号转导的记忆性三、信号转导的放大效应四、信号转导的负性调节保证信号传递一过性的机制:1. 受体和信号转导蛋白的快速活化-失活2. 第二信使的快速产生-降解信号转导一过性的意义:降低背景, 保证对连续信号的灵敏应答限制时间, 保证信号强度适度一、信号转导的一过性二、信号转导的记忆性 某些情况下, 在上游信号已经终止后, 某些信号转导蛋白扔保持一定时间的持续活化状态, 表现出记忆性 这种持续活化(记忆)是受到严格调控的三、信号转导的放大效应 放

23、大效应: 少量胞外信号分子大量胞内效应分子1个受体个受体/配体复合物激活多个配体复合物激活多个G蛋白蛋白1个个G蛋白激活多个蛋白激活多个AC1个个AC产生多个产生多个cAMP1个个cAMP激活多个激活多个PKA (级联反应级联反应 cascade) 放大效应也是严格受控的信号传导中的级联反应信号传导中的级联反应(Cascade)：放大效应：放大效应四、信号转导的负性调节概念:利用负反馈机制终止某节点的信号意义:保证对外来信号作出适度、精确的反应表现方面：1、受体2、抑制性蛋白3、分子开关受体减量受体失敏受体滞留 受体失敏、滞留和减量调节 信号被预置性抑制蛋白所抑制 信号造成抑制蛋白活化或产生，

24、后者反馈地作用于信号信号被抑制抑制蛋白产生G蛋白cAMP信号系统的负性调节 受体的调节 G蛋白的一过性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化调节 G蛋白偶联受体多肽链多处位点的自发突变能够 导致受体持续激活，从而引起多种疾病，如TSH受 体第三环的点突变引起甲状腺腺瘤合并甲亢，LH 受体的突变引起家族性性早熟第四节 细胞信号转导途径之间的相互作用（略）一、细胞信号转导途径之间的交谈二、细胞信号转导网络的形成三、信号网络中信号转导的专一性 各条途径有相互作用，甚至形成网络以互相协调，但又保持专一性。激素与生长因子信号系统之间的交谈激素与生长因子信号系统之间的交谈G G蛋蛋白白偶偶联联受受体体

25、与受体酪氨酸激酶两条途径与受体酪氨酸激酶两条途径共用部分环节共用部分环节激酶激活肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调糖元降解增加糖元合成减少能量供应增加饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调糖元降解增加糖元合成减少血糖升高，能量供应增加细胞核细胞核细胞质细胞质细胞外细胞外胞胞间间信信使使第二信使第二信使第一信使第一信使看看视网膜光感受细胞中的信号转导视网膜光感受细胞中的信号转导 本章重点本章重点 重点掌握系通讯和信号转导的基本知识 1、细胞通讯： 细胞之间可以通过分泌信号分子或直接细胞之间可以通过分泌信号

26、分子或直接 接触而相互实施调控。接触而相互实施调控。2、细胞信号转导： 细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞感受环境信号、把这种信号转导入 细胞内，并做出反应的过程。细胞内，并做出反应的过程。Movie1Movie2 本章重点本章重点3、细胞通讯有6类：1. 接触依赖型2. 旁分泌型3. 突触型4. 内分泌型5. 自分泌型6. 间隙连接型 本章重点本章重点4、信号转导的基本模式: 细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞

27、的各种反应。 本章重点本章重点5、信号转导系统的构成（细胞内主要成分）：1. 信号接收装置2. 信号转导装置3. 第二信使 本章重点本章重点6 6、受体是位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。有两类： 1. 细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性 2. 细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性 本章重点本章重点6、膜受体有3类： 1. 离子通道偶联受体2. G蛋白偶联受体3. 酶偶联受体7、核受体本身是转录因子，与DNA结合造成靶基 因活化 本章重点本章重点8、信号转导装置是一系列蛋白质， 依次经历 活化-失活,构

28、成从膜受体到细胞核之间的信 号传导链。 本章重点本章重点9、细胞内信使是在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子, 又被称为第二信使. 主要有 cAMP、cGMP、DG、IP。 本章重点本章重点10、信号转导蛋白的“ 分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次 活化非活化活化非活化 变换， 就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作 分子开关分子开关。有两大类型：磷酸化磷酸化- -去磷酸化和去磷酸化和G G蛋白蛋白 思考题思考题 第一部分

29、1. 1. 解释以下名词，并整理每个名词与其上下名词的解释以下名词，并整理每个名词与其上下名词的互相关系。互相关系。细胞通讯 信号转导 受体 核受体 G蛋白偶联受体 酶偶联受体 受体失敏 信号转导蛋白 G蛋白 分子开关 第二信使 激酶2.2.简述细胞信号转导的基本模式简述细胞信号转导的基本模式 思考题思考题 第二部分第二部分一、细胞信号转导系统在细胞内由哪些成分构成？它一、细胞信号转导系统在细胞内由哪些成分构成？它 们各自在系统中起什么作用？们各自在系统中起什么作用？二、在信号转导蛋白中，二、在信号转导蛋白中，磷酸化磷酸化- -去磷酸化这一化学去磷酸化这一化学 修饰是怎样发生的？造成什么效果？修饰是怎样发生的？造成什么效果？三、三、 G G蛋白怎样体现其分子开关的性质？蛋白怎样体现其分子开关的性质？我知道你有些头晕了，但不用担心，