肺癌个体化放疗指南

1、Tailored RT for Lung CancerTailored RT for Lung Cancer肺癌个体化放疗肺癌个体化放疗 烟台海港医院烟台海港医院 急诊科急诊科 王功军王功军 报告大纲报告大纲OutlineOutline q突破肺癌放疗的瓶颈突破肺癌放疗的瓶颈个体化靶区勾画个体化靶区勾画个体化照射剂量个体化照射剂量个体化施照方式个体化施照方式qSBRTSBRT 对外科的挑战对外科的挑战q肺癌个体化放疗探讨肺癌个体化放疗探讨 靶区勾画靶区勾画- -个体化个体化 术后靶区勾画较大差异术后靶区勾画较大差异q目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧q荷兰分析

2、了来自不同中心荷兰分析了来自不同中心1717位放疗专家位放疗专家 勾画勾画 IIIAIIIA( (N2N2) )-NSCLC-NSCLC术后靶区术后靶区不同医生间术后放疗靶区勾画存在较大差异相同医生不同时间勾画的靶区也有较大差异q前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76:1106-1113Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76:1106-1113IIIAIIIA术后放疗靶区的勾画术后放疗靶区的勾画不同肿瘤中心不同肿瘤中心放疗靶区设置（同一病人放疗靶区设置

3、（同一病人CTCT定位片定位片) )University of Michigan University of Michigan Cancer CenterCancer Center支气管残端支气管残端+ +同侧肺门同侧肺门+ +隆突下隆突下+ +阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结同侧上下一站纵隔区域淋巴结同侧上下一站纵隔区域淋巴结MD Anderson MD Anderson Cancer CenterCancer Center支气管残端支气管残端+ +阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结同侧肺门、隆突同侧肺门、隆突下（根据肿瘤位置和淋巴结清扫程度）下（根据肿瘤位置和淋巴结清扫程度）中科院肿瘤医院中科院肿瘤

4、医院支气管残端支气管残端+ +同侧肺门、同侧纵隔区域淋巴结和同侧肺门、同侧纵隔区域淋巴结和隆突下隆突下山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院支气管残端支气管残端+ +阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结+ +同侧肺门同侧肺门+ +隆突下隆突下q群体化群体化: : 2DRT 3DCRT IMRT 2DRT 3DCRT IMRT 提高靶区的照射剂量和适形指数提高靶区的照射剂量和适形指数 降低正常组织及敏感器官的剂量降低正常组织及敏感器官的剂量q个体化个体化 : :IGRTIGRT和和ARTART(4DCT(4DCT和和CBCT)CBCT) 减少摆位误差和解剖结构影响减少摆位误差和解剖结构影响( (分次治疗间分次治疗

5、间) ) 改善器官运动对剂量学的影响改善器官运动对剂量学的影响( (分次治疗中分次治疗中) )电脑中计划电脑中计划( (错觉错觉) ) 实际治疗实际治疗( (现实现实) )计划靶区对放疗影响计划靶区对放疗影响 PTVPTV 解决好摆位误差和呼吸运动导致的误差Motion ManagementMotion Management( (呼吸运动呼吸运动) )ITV-based ITV-based Gating Gating Breath-hold Breath-hold Tracking Tracking4DCT4DCT技术确定内靶区技术确定内靶区 早期非小细胞肺癌早期非小细胞肺癌 区域淋巴结设野原

6、则区域淋巴结设野原则q早期患者早期患者(T(T1-21-2NN0 0MM0 0) ) 不行预防照射不行预防照射Green Journal: Yu J.M et alGreen Journal: Yu J.M et alCT NPV=86.5; PET/CT NPV= 90.6%CT NPV=86.5; PET/CT NPV= 90.6%Grills S et al. J Clin Oncol. 2010Grills S et al. J Clin Oncol. 2010局部失败几率：局部失败几率：4-5%4-5%；Wedge:21-26%Wedge:21-26%区域失败几率：区域失败几率：0-

7、5%; Wedge:18-22%0-5%; Wedge:18-22%局部加区域为：局部加区域为：5-10%; Wedge:29-33%5-10%; Wedge:29-33%中国资料中国资料: : 不行预防时区域失败率不行预防时区域失败率5%100BED100; (; (取决于增殖与乏氧取决于增殖与乏氧) ) Daily Verification & QA: 3D or 4D/On-line KV or MV Daily Verification & QA: 3D or 4D/On-line KV or MV IGRTIGRT 误差权重：常规分割误差权重：常规分割-2/60Gy=

8、3.3%-2/60Gy=3.3%；立体定向立体定向-12/48Gy=25%-12/48Gy=25% Organ Organ Motion ControlMotion Control: ABC/Gating/4D-: ABC/Gating/4D-CT/Planning/DeliveryCT/Planning/Deliveryq 较小手术更能提高局控率：原因在于其靶区外放的范围同样得较小手术更能提高局控率：原因在于其靶区外放的范围同样得到合理照射，而手术无法做到到合理照射，而手术无法做到(Rutten IJROBP 2006)(Rutten IJROBP 2006)So.All of the lu

9、ng Ca for the trial must be in this peripheral zone!Current RTOG SBRT StudiesCurrent RTOG SBRT StudiesqMedical inoperable peripheral:Medical inoperable peripheral:Peripheral lesion: 48Gy in 4fxsPeripheral lesion: 48Gy in 4fxsqCentral lesion:Central lesion:Phase I dose escalation: 50Gy in 5fxs Phase

10、I dose escalation: 50Gy in 5fxs qOperable & peripheral lesion:Operable & peripheral lesion:54-60Gy in 3Fxs54-60Gy in 3FxsAblative Dose: BEDAblative Dose: BED100Gy100Gy RTOG 0236: BEDRTOG 0236: BED 54 Gy in 3 Fx to GTV + 5-10 mm 151Gy 54 Gy in 3 Fx to GTV + 5-10 mm 151Gy Too toxic for central

11、 lesionToo toxic for central lesion JCOG 0403:JCOG 0403: 48Gy in 4 Fx to I/C (40 Gy to PTV) 106Gy 48Gy in 4 Fx to I/C (40 Gy to PTV) 106Gy High recurrence for T2High recurrence for T2 MDACC:MDACC: 50Gy in 4 Fx to PTV (GTV+11mm) 113Gy50Gy in 4 Fx to PTV (GTV+11mm) 113Gy Around 54Gy to GTVAround 54Gy

12、to GTV Keep 35-40Gy off critical normal tissuesKeep 35-40Gy off critical normal tissuesOptimal SBRT Regimen?Optimal SBRT Regimen?pVU University: Risk-Adapted SBRT 60GyVU University: Risk-Adapted SBRT 60Gy Ideal location: 20GyIdeal location: 20Gy3fx3fx Very Peripheral: 12GyVery Peripheral: 12Gy5fx5fx

13、 Central located: 7.5Central located: 7.58fx8fxpLocal relapse in 7 of 219 patientsLocal relapse in 7 of 219 patients 2/129 for T1 and 5/90 for T22/129 for T1 and 5/90 for T2SBRT vs 3DCRT vs Heavy Ion RT 肺癌个体化肺癌个体化 放疗思考放疗思考 肺癌放疗模式转化肺癌放疗模式转化Advances of Radiation OncologyAdvances of Radiation Oncology经

14、验医学经验医学个体医学个体医学循证医学循证医学失败与尝试失败与尝试结果难重复结果难重复循证是治疗之本循证是治疗之本即快速应用信息即快速应用信息为量体裁衣为量体裁衣可最大优化可最大优化 疗效疗效 常规常规RTRT追求追求 损伤损伤个体化追求个体化追求 疗效疗效 损伤损伤最佳平衡最大优化William OslerWilliam Osler(1849-1919)(1849-1919) 假如假如个体个体之间没有之间没有如此大的不同，医学就如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术仅仅是科学而不是艺术18921892年提出个体化医学年提出个体化医学 放疗是医学和艺术放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化的完

15、美结合，不能量化 本人对放射治疗的见解本人对放射治疗的见解肺癌异质性对放疗的挑战肺癌异质性对放疗的挑战 比较比较解剖与功能影像引导放疗解剖与功能影像引导放疗GTVPTVAnatomical Image Guided IMRT or IGRT Biological Image Guided RT=BGRT, Dose PaintingDose PaintingPTV-Low Dose GTV-Conventional Dose hGTV-Higher DoseDose Dose homogeneity homogeneity preferredpreferredWhole organWhole

16、organirradiationirradiation required required Dose inhomogeneity preferred ProliferatingTV,PGTVDose in the target is uniformedDose in the target is uniformedProliferationAppotosisCellular ImageCellular ImageMolecular Molecular ImageImageEGFR, P53,VEGF Hypoxia Cell Density Tissue ImageTissue ImageTis

17、sue ImageTissue ImageMolecular ImageMolecular Image影响个体化放疗差异的因素影响个体化放疗差异的因素RT ResponseRT ResponseRadiosensitivityRadiosensitivityAgeAgeGenderGenderPerformance StatusPerformance StatusStagingStagingPathologyPathologyBiologicBiologicCharacteristicsCharacteristicsGene MutationGene MutationGene Expressi

18、onGene ExpressionPersonalizedPersonalizedRadiotherapyRadiotherapyGene Gene RearrangementRearrangement 分子病理和分子影像分子病理和分子影像- -肿瘤个体化治疗基石肿瘤个体化治疗基石qMolecular pathology is the GPS of medical Molecular pathology is the GPS of medical oncology & oncology & Molecular imaging is the GPS Molecular imagi

19、ng is the GPS of Radiation oncology of Radiation oncology 个人之拙见个人之拙见 qIt should be patient based & not physician It should be patient based & not physician based personalized therapy based personalized therapy 分子影像引导的个体化放疗分子影像引导的个体化放疗Molecular Image Molecular Image & & P Personalizee

20、rsonalized d RTRTq个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照q个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄别出对于放疗有效的亚群病人甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区勾画出不同生物学行为的亚靶区 新型分子影像技术-乏氧显像q通过基础和临床研究通过基础和临床研究, , 成功实现成功实现 FETNIM PET/CT FETNIM PET/CT 肿瘤乏氧显像肿瘤乏氧显像q放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效放疗前与放疗

21、后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer. 2010;11:335 20082008年年ASCOASCO大会最先报道，大会最先报道，ASCO Daily NewsASCO Daily News专题评论为专题评论为: : “该研究首次采用该研究首次采用FETNIMFETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关肺癌肺癌FETNIM PET/CTFETNIM

22、 PET/CT显像程度与乏氧显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关标志物的表达呈正相关总生存率总生存率随访时间（月） 乏氧体积23.85乏氧体积23.85P=0.041Cancer Sci 2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub 新型分子影像技术-EGFR受体显像q通过细胞通过细胞- -动物动物- -临床系列研究临床系列研究，创建创建PD153035 PD153035 PET/CTPET/CT EGFR EGFR显像技术显像技术q应用于临床应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画疗效预测及

23、放疗靶区勾画意大利博洛尼亚大学意大利博洛尼亚大学PantaleoPantaleo教授在国际影像学排名第一的教授在国际影像学排名第一的J Nucl MedJ Nucl Med专题评述专题评述: : “国际率先的临床研究国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破在核医学和肿瘤学研究方面取得突破” EGFREGFR系统显像技术系统显像技术15.012.09.06.03.00.0随访时间（月）随访时间（月）1.00.20.0总生存率SUV 2.92SUV 2.92P = 0.001EGFREGFR显像预测靶向治疗疗效显像预测靶向治疗疗效 A Multicenter, Ran

24、domized, Open-label, Phase II Trial of Erlotinib A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase II Trial of Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with Activating Mutation of EGFR Activating Mutation of EGFR Prim

25、ary Endpoint:PFS Secondary Endpoint：ORR /LCR/ /OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker(RECEL ML 28545; PI: Yu J.M)lChemonive, inoperative stage IIIA/IIIB NSCLClEGFR mutation (+) lAge 18 -75 yrsRPDConcurrent CRT（8wks）Cisplatin 50mg/m2, d1,8,29,36Etoposide50mg/m2, d1-5,29-33RT 60-66Gy/30-33frConcurrent Treat

26、ment(8wks)Tarceva 150mg/dayRT 60-66Gy/30-33frPDTarceva150mg/day, up to 2 yrs目前共入组54例，经筛选符合条件9例 The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of lung ca could significantly decrease RT dose of the functional lung lung

27、ca could significantly decrease RT dose of the functional lung功能影像引导放疗计划优化功能影像引导放疗计划优化99mTC-MAA99mTC-MAA灌注灌注 融合图像融合图像 蓝色蓝色: :正常功能区正常功能区黄色黄色: :肺无功能区肺无功能区 放疗计划保护肺放疗计划保护肺正常功能区域正常功能区域Li B.S, Chin Med J (Engl) 2009, 122:509-513 Li B.S, Chin Med J (Engl) 2009, 122:509-513 FLT PET/CTFLT PET/CT与肿瘤微血管密度相关与肿瘤

28、微血管密度相关q 68 patients underwent FLT PET/CT followed by surgeryq Tumor FLT SUVmax correlated with Ki-67 LI CD105-MVDCD105-MVDq Pts with a lower CD105-MVD CD105-MVD had a longer median survival time than those with a higher CD105-MVD CD105-MVD q FLT PET/CT is helpful in assessing antiangiogenic therapy

29、Yang W et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39Yang W et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39 Ki-67CD105-MVDPETCTPET/CTVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisHE stain Primary TumorMetastasis TumorFDG PET-CTFDG PET-CT放疗前后动态变化预测疗效放疗前后动态变化预测疗效Lopez et a

30、l, JNM in pressFDG PET SUVFDG PET SUVmaxmax是对早期是对早期NSCLC NSCLC SBRTSBRT后局部复发的强预测因子后局部复发的强预测因子Local control based on SUVmaxLocal control based on SUVmaxTakeda et al., Radiotherapy and Oncology 2011Takeda et al., Radiotherapy and Oncology 2011， Distributions of SUVmax for Distributions of SUVmax for c

31、ontrolled and recurrent tumorscontrolled and recurrent tumors SUV治疗前治疗前=9.2时时，预测复发，预测复发 和转移的灵敏度和转移的灵敏度、特异度和特异度和 准确率分别为准确率分别为77 、82 和和79 SUV治疗后治疗后4.0时时，预测复发预测复发 和转移的灵敏度、特异度和和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为准确率分别为77、 100 和和87Yu, et al. AJCO, 2008, 31Yu, et al. AJCO, 2008, 31SUVSUV界值预测复发转移界值预测复发转移ROC曲线曲线肺癌个体化放疗策略制定肺

32、癌个体化放疗策略制定年龄性别年龄性别身体状况身体状况治疗选择治疗选择传统因素传统因素(病人因素病人因素)肿瘤位置肿瘤位置肿瘤分期肿瘤分期病理类型病理类型传统因素传统因素(肿瘤因素肿瘤因素)医生水平医生水平医生责任医生责任治疗依从治疗依从传统因素传统因素(治疗因素治疗因素)影像学组学影像学组学信息学组学信息学组学基因和表型基因和表型新型因素新型因素(难以确定难以确定)分子影像引导个体化放疗分子影像引导个体化放疗 q依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的 不均质靶区给与个体化剂量施照不均质靶区给与个体化剂量施照( (Dose Painting)Dose Painting)q临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括 肿瘤负荷肿瘤负荷: FDG and choline : FDG and choline 肿瘤增殖肿瘤增殖: FLT: FLT肿瘤乏氧肿瘤乏氧: FETNIM, F