杉达遗传病的预防

1、Clinical genetics第十八章 遗传病的预防l运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各项临床检查来诊断、治疗和预防遗传病。l 遗传病的诊断l 遗传病的治疗l 遗传病的预防Clinical genetics出生前诊断(prenatal diagnosis)l以羊膜穿刺和绒毛取样术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛细胞进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。出生前诊断的途径和方法l羊膜穿刺：1418周l绒毛取样术：79周l脐带穿刺术：18周l胎儿镜检查：1518周l超声诊断仪检查：任何时候lX线照相术：16周l从母血中分离胎儿细胞：1216周遗传病的治疗(treatment

2、)l常规治疗l单基因病的治疗 禁其所忌、去其所余、补其所缺l多基因病的治疗外科手术、药物或二者并用l染色体病的治疗性染色体病：补充激素常染色体病：对症治疗上海市12种可治性罕见遗传病的患病率及治疗方法疾病患病率治疗方法患者数/年苯丙酮尿症（含四氢生物蝶呤缺乏症）1:1.1万低苯丙氨酸饮食/奶粉，补充BH4，L-多巴、5-羟色氨1016人枫糖尿症1:20万限亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸饮食,补充维生素B10-1人酪氨酸血症1:20万低苯丙氨酸、酪氨酸饮食，补充1,3-环已二酮0-1人甲基丙氨酸血症1:3.5万限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸饮食，补充肉碱、维生素B12、甜菜碱4-5人多种羧化酶缺陷病1:6

3、万生物素1-3人高氨血症1:5万饮食治疗，补充精氨酸、瓜氨酸、苯甲酸钠1-2人肝豆状核变性1:5万低铜饮食，青霉胺治疗3-4人先天性耳聋1:1万人工耳蜗，助听器15-20人戈谢病1:20万酶替代治疗，Cerezyme0-1人法布雷病1:20万酶替代治疗，Fabrazyme0-1人粘多糖病1:10万酶替代治疗，Aldurazyme1-2人糖原累积症II型1:20万酶替代治疗，Myozyme1-2人基因治疗(treatment)l定义：是指应用基因工程的技术，更换、校正或增补缺陷基因，以达到治疗遗传病的目的。l种类与策略： 种类：体细胞与生殖细胞两大类 策略：基因修正、替代、开放、抑 制、免疫基因

4、等。基因治疗步骤l目的基因的克隆l目的基因的转移: 活体直接转移(in vivo)、在体转移(ex vivo)l目的基因的表达: 在重组病毒上装上启动子(promoter)或增强子(enhancer)l靶细胞的选择：造血干细胞等。l安全措施: 保证转移-表达系统的绝对安全。Gene therapy for first patientashanti Desilva who affectedSCID in 1990遗传病的预防l继发性预防(secondary prevention)带有某种致病基因的个体在出现临床表现之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等。l原发性预防(primar

5、y prevention)异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法。l出生前筛查（1）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛查胎儿神经管缺陷。遗传筛查(genetic screening)遗传筛查(genetic screening)（2）对35岁以上的孕妇，通过羊水细胞或 绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体 畸变，如DOWN综合征。l新生儿筛查 在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查。 如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性甲减 Duchenne肌营养不良等。Guthrie细菌生长抑制试验检测新生儿血液中苯丙氨酸水平新华医院遗传性代谢病的筛查和诊治体系新生儿疾病筛查中心遗传性代谢病诊

6、治中心产院新生儿筛查标本全国遗传性代谢病检测协作网标本美国CDC、卫生部质控遗传性代谢病DNA库遗传性代谢病的诊断技术平台串联质谱检测GC-MS检测HPLC检测酶学测定基因诊断临床治疗与随访遗传筛查3、携带者检出携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构的个体。lAR遗传病的杂合子个体lX连锁隐性遗传病的杂合子女性lAD遗传尚未外显的杂合子个体l染色体平衡易位的携带者个体l线粒体基因病表现型正常的杂质携带者遗传咨询l对象l步骤l再显危险率的估计咨询对象l未婚青年的婚姻指导： 一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，近亲婚配？l已婚夫妇的生育指导： 一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该夫妇已出生过遗传病

7、患儿。步骤1、明确诊断2、调查记录家系（家系调查）3、分析遗传方式4、再显危险率的估计：5、婚姻和生育指导l避孕和绝育l禁止结婚l可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定l不影响结婚生育或对结婚生育影响很小6、定期随访再显危险率的估计l染色体病再显危险率的估计l单基因病再显危险率的估计l多基因病再显危险率的估计染色体病再显危险率的估计l亲代核型均正常：就是群体发病率l双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌 合体，子代的再显危险率就较高。如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有6种类型： 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 23,X 23,X,-14,+

8、t(14q21q) 22,X,-21 23,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14染色体病再显危险率的估计如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后可出现下列情况：l46,XX 正常l45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 携带者l46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活l45,XX,-14 致死l45,XX,-21 致死l46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21三体21三体综合征的再显危险率患者核型父亲母亲再显危险率D/G易位正常携带者0.100.15携带者正常0.0521/21易位正常携带者1.00携带者正常1.0021/22易位正常携带者0.10

9、0.15携带者正常0.0521三体型正常正常0.01嵌合体正常正常小单基因病再显危险率的估计父母的基因型能推定lAD: Aaaa 1/2lAR: Dd Dd 1/4 2/3(杂合子)lXD: XH YXhXh, XhY XHXhlXR: XDY XDXdRecurrence risk of single-gene disorders Genotype of the couple being disclosedMode of inheritanceMating type Seg. Freq. among progenyNormalCarrierAffectedADAaaa1/2-1/2AaAa1

10、/4-3/4ARAAaa-1-Aaaa- 1/21/2AaAa1/42/41/4 Segregation frequencies among progeny under X-linked inheritanceMode of inheritanceMating typeSeg. freq. among progenyMaleFemaleNormalAffectedNormalAffectedCarrierXDXHYXX1-1-XYXHX1/21/21/21/2-XRXhYXX1-1XYXhXh-1-1XYXhX1/21/21/2-1/2XhYXhX1/21/2-1/21/2父母的基因型不能推定

11、l有信息提供能否定亲代是杂合子如血友病A (XR)家系：逆概率定理l前概率(prior probability)：按孟德尔分离律得出的理论概率。l条件概率(conditional probability)：在某种遗传假设的特定条件下，产生某种特定情况的概率。l联合概率(joint probability)：前概率与条件概率所说明的两个事件同时出现的概率。l后概率(posterior probability)：是一个相对概率。是在假设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所占的比率。血友病家系(XR)概率II-5为HHII-5为Hh 前概率1/21/2条件概率14=1(1/2)4 = 1/1

12、6联合概率16/321/32后概率16/171/17血友病家系(XR)III-2为杂合子机会为1/34III-1与III-2儿子得病风险1/341/2=1/68；子代1/136概率概率III2为为HHIV2当然当然为为HHIII2为为HhIII2为为HhIV2可能可能为为HHIV2可能可能为为Hh前概率前概率(1/2)(1)=1/2(1/2)(1/2)=1/4(1/2)(1/2)=1/4条件概率条件概率12=112=1(1/2)2=1/4联合概率联合概率(1/2)(1)=8/16(1/4)(1)=4/16(1/4)(1/4)=1/16后概率后概率8/134/131/13再生一胎风险为1/131

13、/2=1/26Hurler综合征家系(AR)综合征家系概率II-2和II-3为杂合子其它组成 前概率2/97/9条件概率(3/4)2=9/161联合概率9/7256/72后概率9/6556/65(9/65)(1/4) = 9/260l多基因遗传病的再显危险率是由遗传因素、环境因素共同作用决定的。因此只能通过群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计。见表16-21及表16-22。lEdwards公式：qr = qg（h2=70%80%, qg=0.1%1.0%）遗传登记和随访l遗传登记(genetic register) 是指某一地区的遗传保健服务机构对该地区某些严重的遗传病家系进行登记的一项工作。l遗传随访(genetic follow-up) 是对已确诊的遗传病患者及其家属作定期的门诊检查或家访，以便动态地观察患者及其家属各成员的变化情况，同时给予必要的医疗服务。遗传保健(Genetic care)l遗传保健 是遗传病最根本的原发性预防。 它是指正常人群通过自身保护或医疗卫生来避免和防止遗传病的发生。l防止环境污染l纠正不良生活习惯：吸烟、酗酒等（设此症男性群体的发病率为1/100） 1）试说明此家系最可能的遗传方式 2）IV1和正常男性婚配，子代的风险是多少？ 3）IV2和正常女性婚配，子代的风险？ 4）IV4和正常女性婚配，子代的风险？ 5）IV5再生一胎，子代风险是多少？