EB病毒感染相关性疾病

1、EBEB病毒感染相关性疾病治疗原则一、一、EBEB病毒生物学性状病毒生物学性状EB病毒（病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，病毒，属于疱疹病毒科，亚科，人感染亚科，人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。原发。原发EBV感染时，感染时，EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的B淋巴细胞，淋巴细胞，受到感染的受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后，原发感染后，大多数无

2、临床症状，尤其是大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期童期、青春期和青年期 ，约，约50%的原发性感染均表现为的原发性感染均表现为IM。一旦感染，。一旦感染，EBV在人体在人体B细胞建立潜伏感染，在机体免疫功能下降和某些因素触发下，细胞建立潜伏感染，在机体免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的潜伏的EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。EBV在正常人群中感染非常普通，约在正常人群中感染非常普通，约90%以上的成人血清以上的成人血清EBV抗体阳性。抗体阳性。EBV

3、主要通过唾液传播，也可经输血传染。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM），），慢 性 活 动 性慢 性 活 动 性 E B V 感 染 （感 染 （ c h r o n i c a c t i v e E p s t e i n - B a r r v i r u s infection,CAEBV）,EBV 相关噬血淋巴组织细胞增生症（相关噬血淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphoh

4、istiocytosis syndrome, EBV-HLH），后两种疾），后两种疾病是较为严重的病是较为严重的EBV感染相关疾病，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增感染相关疾病，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，预后不良。殖症等多种肿瘤的发生密切相关，预后不良。二、EBV感染的实验室诊断方法1、EBV特异性抗体检测：抗特异性抗体检测：抗EBV-CA（衣壳抗原）（衣壳抗原）-IgM抗体阳性一直是抗体阳性一直是EBV相相关性关性IM的诊断依据。的诊断依据。 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随着感染的继续和机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随

5、着感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。有研究报道，有研究报道，90以上的原发性急性以上的原发性急性EBV感染病人在临床症状出现感染病人在临床症状出现10天内可天内可检测到抗检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体；在病程低亲合力抗体；在病程30大后，仍有大后，仍有50的病人可以的病人可以检测到抗检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体。结合抗低亲合力抗体。结合抗EBV-NA-IgG阴性和抗阴性和抗EBV-CA-IgG抗体为低亲合力抗体其诊断原发性抗体为低亲合力抗体其诊断原发性EBV感染的

6、敏感性和特异性为感染的敏感性和特异性为100。2、嗜异凝集抗体试验：也称、嗜异凝集抗体试验：也称“Monospot”试验。在试验。在EBV还未确定为还未确定为IM的病因之的病因之前，前，1932年引入临床实践诊断年引入临床实践诊断IM。当时发现。当时发现IM患者的血清或血浆可以凝集患者的血清或血浆可以凝集马或绵羊的红细胞。该抗体在病程第马或绵羊的红细胞。该抗体在病程第12周出现，持续约周出现，持续约6个月。在青少年原个月。在青少年原发性发性EBV感染中其阳性率可达感染中其阳性率可达80-90，约，约10的青少年缺乏对嗜异性抗体的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应。小于的阳性反应。小于5岁者，很可

7、能阴性。有报道称岁者，很可能阴性。有报道称50的的4岁以下岁以下EBV感染感染IM患者该试验可为阴性。患者该试验可为阴性。 3、EBV病毒载量检测：病毒载量检测：EBV载量检测可以鉴别载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染。活动性相关疾病患者高水平活动性感染。活动性EBV感染或感染或EBV相关肿瘤患者相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的可能存在低水平的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到载量，其血清或血浆

8、中检测不到EBV-DNA。 4、EBERS原位杂交试验：原位杂交试验：EBV潜伏感染的细胞含有少量的潜伏感染的细胞含有少量的EBERlEBER2（EBERS）转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该）转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个转录子不翻译成蛋白质，每个EBV潜伏感染的细胞含有大约潜伏感染的细胞含有大约106拷贝拷贝EBERS，被认为被认为EBV潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中EBERS是诊断肿瘤是否是诊断肿瘤是否EBV相关的金标准。相关的金标准。EBVEB

9、V感染相关疾病的诊断感染相关疾病的诊断1、传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM) IM是原发性是原发性EBV感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。IM是一良性自限性疾病，是一良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。 1.1、临床特点：、临床特点：1）发热：约）发热：约1周，重者周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡）咽峡炎：炎： 5

10、0有灰白色渗出物，有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（4）脾脏）脾脏肿大：肿大：50的病例可伴脾大，持续的病例可伴脾大，持续23周。周。(5)肝脏肿大：发生率约肝脏肿大：发生率约1015。（。（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。1.2、诊断指南：（、诊断指南：（1）下列临床症状中的）下列临床症状中的3

11、项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（脏肿大、脾脏肿大：（2）下列）下列3条实验室检查中任一项：抗条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗阴性；抗EBV-CA-IgM阴性，阴性，但抗但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上。同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM。1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-IM多数预

12、后良好，以对症治疗为主。（多数预后良好，以对症治疗为主。（1）休息。急性期）休息。急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（2）在）在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。干扰素。在细胞链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻，选择

13、性地阻断宿主细胞。断宿主细胞。mRNA的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（3）抗生素的使）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（免引起皮疹，加重病情。（4）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（性紫癜等并

14、发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（5）防治脾破）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于IM脾脏脾脏的病理改变恢复很慢，因此，的病理改变恢复很慢，因此，IM患儿尤其青少年应在症状改善后患儿尤其青少年应在症状改善后23个月甚个月甚至至6个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。2、慢性活动性、慢性活

15、动性EBV感染感染(CAEBV) 表现为表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。预后较差，部分最后并发淋巴瘤。 临床特点：临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重

16、的合并症，包括恶性淋巴瘤、样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。心肌炎、间质性肺炎及白血病。 诊断指南：诊断诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：可参考如下标准：1、持续或反复发作的传染性单核细、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续3个月以上方可诊断个月以上方可诊断CAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大

17、、全血，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎等，细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎等，2、EBV病感染及引起组织病理损害病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准的证据：下述标准l条即可诊断条即可诊断CAEBV：(1)血清血清EBV抗体滴度异常增高，包抗体滴度异常增高，包括抗括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（阳性：（2）在感染的）在感染的组织或外周血中检测出组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（阳性细胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水水平高于平高于102.5拷贝拷贝/g

18、DNA，（，（4）受累组织中）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：（免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。1.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（方案或采用综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：（）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，往往无效，可

19、试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和）干扰素和细胞因子。可用细胞因子。可用或或干扰素和白介素干扰素和白介素2等制剂。等制剂。3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocvtosis, HLH)是以是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的组临床综合

20、征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年年生存率仅生存率仅22， EBV-HLH是是EBV感染诱发的一类感染诱发的一类HLH，是继发性，是继发性HLH中最重要的类型，中最重要的类型，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为EBV感染的感染的CTL细胞和细胞和NK细细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)并异常增生，产生高细胞因子血症并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。1.1、临床特点：、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续

21、性发热，以高热为主，有肝脾的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。出血。1.2、诊断指南：、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLH的诊断和的诊断和EBV感染两个方面。（感染两个方面。（1）HLH诊断标准：依据诊断标准：依据HLH-2004方案，以下方案，以下8条有条有5条符合即可诊断条符合即可诊断HLH：发烧；

22、脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板，血小板100109/L，中性粒细胞，中性粒细胞1.0109/L；高甘油三酯血症和；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血清铁蛋白500mg/L：可溶性：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染或活动性感染；分

23、子生物学方法包括感染；分子生物学方法包括PCR、原位杂交和、原位杂交和Southern杂交从患者血清、杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。阳性。1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化学）化学免疫疗法：自免疫疗法：自HLH-94治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的化学免疫治疗

24、方案是国际组织细胞病协会在的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成方案基础上修订而成的的HLH-04方案方案14。该方案包括足叶乙甙。该方案包括足叶乙甙(etoposide，VP-16)、地塞米松、氨、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周。（周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁淋巴组织增生症性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性和慢性活动性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需要进行骨髓移植，以及难

25、治性病例，需要进行骨髓移植治疗治疗15,16。（。（3）抗）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对特异性治疗对EBV-HLH无效。无效。 v奥司他韦特殊人群的使用妊娠期妇女妊娠期妇女孕产期妇女是流感季甲流的高危人群，对于妊娠及哺乳妇女奥司他韦的过量孕产期妇女是流感季甲流的高危人群，对于妊娠及哺乳妇女奥司他韦的过量治疗的安全性仍缺乏相关研究数据，孕妇分级为治疗的安全性仍缺乏相关研究数据，孕妇分级为C级。但是，鉴于妊娠感染级。但是，鉴于妊娠感染甲型甲型H1N1 流感危重症病例的高发病率和死亡率，美国流感危重症病例的高发病率和死亡率，美国CDC相关指南、中国相关指南、中国卫生部印发的卫生部印发的“孕产期妇女甲流防治指南（试行）孕产期妇女甲流防治指南（试行）”、英国、英国PHE相关指南推相关指南推荐确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。荐确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。说明书这么写的说明书这么写的对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采