弥漫大B细胞淋巴瘤规范化治疗

1、张巧花张巧花山西医科科学院山西医科科学院山西大医院淋巴肿瘤科山西大医院淋巴肿瘤科 多种亚型，不同治疗方案大相径庭多种亚型，不同治疗方案大相径庭 部分治愈部分治愈CHOP金方案已经退出江湖金方案已经退出江湖不规范治疗造成耐药，影响预后不规范治疗造成耐药，影响预后一、前驱肿瘤1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常二、前驱淋巴性肿瘤1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);B淋巴

2、母细胞白血病/淋巴瘤伴B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋

3、巴瘤11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、

4、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型淋巴丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞

5、淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤DLBCL简要介绍简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐未分类的:6%毛细胞白血病: 0%脾边缘区淋巴瘤: 1%淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴结边缘区淋巴瘤: 1%原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%LPIS,李小秋教授l可发生于任何年龄，高峰年龄为可发生于任何年龄

6、，高峰年龄为50-7050-70岁，男性岁，男性 稍多见于女性稍多见于女性l淋巴结肿大淋巴结肿大l40%40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器中枢神经系统、软组织和各种脏器l多为临床多为临床III-IV期期l预后与年龄、分期、风险分组、预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关等有关DLBCL亚型亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNSDLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他其他DLBCL原发性纵隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自

7、HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常见形态学变型常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型罕见形态变异型分子学亚群分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群免疫组化亚群CD5+DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性两种交界性( (灰区灰区) )淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 l不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而

8、且与临床预后相关。l分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。l列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。DLBCL简要介绍简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐的治疗推荐干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心生发中心淋巴结淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心生发中心DLBCL非生发中心非生发中心DLBCL生发中心生发中心B细胞细胞记忆细胞记忆细胞浆细胞浆细胞“童贞细胞童贞细胞”典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛

9、泛B细胞表型：细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生发中心型生发中心型DLBCL：CD10+或或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生发中心型非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或或BCL-6-、IRF4/MUM1-诊断有赖于病理检查诊断有赖于病理检查l初次诊断推荐切除或部分切除活检l粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等l应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议Ann Arbor/Cotswords分期系统分期系统I期侵犯单个淋巴结区域 (I)侵犯单个结外部位 (IE)II

10、期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧 (II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 (III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或两者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6ECOG (美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组)评分评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾350%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4

11、卧床不起国际预后指数(IPI)风险分组风险分组风险数风险数5年年DFS5年年OS低危0或170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4或540%26%年龄调整的国际预后指数(aaIPI)风险分组风险分组风险数风险数5年年DFS5年年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年龄：60岁体能状态评分：2-4LDH：正常值结外受累部位：1个疾病分期：III或IV期适用于年龄正常值正常值疾病分期：III或IV期The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project

12、. N Engl J Med. 1993; 29:98794 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002Type3GCB型型ABC型型OS比较比较5-year OS5-year OSGCBGCBnon-GCBnon-GCB76%34% 所谓的介于DLBCL和 Burkitt之间的灰区淋巴瘤 双次打击 (MYC and BCL-2) 高增殖指数Ki-67 80%-90%Campo E, et al. Blood. 2011;117:5019-5032. Jaffe ES, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program

13、. 2011;2011:506-514. 预后不佳！IELSG 国际结外淋巴瘤研究组国际结外淋巴瘤研究组 - DLBCL简要介绍简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐的治疗推荐 l 病史l 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤l 体能状态l 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l 骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵l 乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测l 影像学检查 胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原

14、发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 有条件者可以PET-CT替代CT治疗反应治疗反应体查体查淋巴结淋巴结淋巴结肿块淋巴结肿块骨髓骨髓*完全缓解正常正常正常正常不确定的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999;

15、17:1244疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小50%；其他结节大小未增加1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类

16、型应该明确SPD，最大垂直径乘积之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变-复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大50%出现任何径线1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大5

17、0%新发或复发SPD，最大垂直径乘积之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。 2000年以后，随着美罗华的引入，年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了极大提高了DLBCL的生存率，成为了的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。的治疗金标准。研究治疗方案结局p 值GELA LNH

18、-98.51(6080 yrs)8 x R-CHOP-21mPFS: 4.8 yrs0.00018 x CHOP-21mPFS: 1.2 yrsRiCOVER-60(6180 yrs)8 x R + 6 x CHOP-147-yr EFS: 50%0.0016 x CHOP-147-yr EFS: 33%8 x R + 8 x CHOP-147-yr EFS: 52%NA8 x CHOP-147-yr EFS: 40%GELA LNH03-2B(1859 yrs)8 x R + 4 x ACVBP-143-yr EFS: 81%0.00358 x R-CHOP-213-yr EFS: 67%M

19、Int(18-60 yrs)6 x R + 6 x 类CHOP + RT 3-yr EFS: 85%0.00016 x 类CHOP + RT 3-yr EFS: 68%预预后欠佳后欠佳 8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包块块13%预预后良好后良好 6-8R+CHOPIPI=0且且无大包无大包块块9%年年轻轻 (80 岁的患者岁的患者在适合的患者中采用小规模在适合的患者中采用小规模R-CHOP可获得良好的疗效可获得良好的疗效 l CHOP14 优于 CHOP21 （ B2 B2 ）l R-CHOP 21 优于 CHOP21 (GELA LNH-98.5)(GELA LNH-98.5) l

20、R-CHOP 14 优于 CHOP14（ RICOVER 60RICOVER 60）l R-CHOP 21 优于R-CHOP 14 （LNH 03-6B LNH 03-6B 研究研究） GELALNH98-5研究设计,399例初治DLBCL RICOVER-60研究设计，1222例初治侵袭性B-NHL(DLBCL:80%) LNH03-6BGELA试验202L例DLBCL三组研究结果表明： 老年老年DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者预后良好的年轻患者 6-8R+4-6C

21、HOP(aaIPI=0, 无大包块无大包块)预后欠佳的年轻患者预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和和/或有大包块或有大包块)年轻高危患者年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2) R-CHOP 21优于 CHOP 21 (MInT) CHOEP 21优于 CHOP 21 （ B1 ） R-CHOEP 21优于R-CHOP 21 ? (MInT) 否 增加剂量密度 年轻，年轻，aaIPI = 0 且无大肿块的且无大肿块的DLBCL R-CHOP-216 vs. 6R + CHOP-144 年轻，年轻，aaIPI = 1 和和/或大肿块的或

22、大肿块的DLBCL： R-CHOP-216 vs. R-CHOP-146ESMO 推荐推荐 8R+ CHOP-216预预后欠佳后欠佳8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包块块13%年年轻轻 (60 岁岁)老年（老年（60岁）岁）年年轻轻高危高危IPI218%R-CHOP是标准吗？是标准吗？aaIPI260 岁岁年轻高危年轻高危1. 应用试验性药物应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗的化疗方案联合美罗 华的研究尚在进行中华的研究尚在进行中 3. 干细胞移植？干细胞移植？ 年龄1860岁，IPI2分 共68疗程 主要终点：OS 次要终点：ORR, PFS,

23、 安全性 入组159例患者4年年PFS4年年OSR-CHOEP1470%75%R-CHOP1458%62%P 值.02.04R-CHOEP14vs. R-CHOP14(丹麦)Ann Oncol. 2012 Jan;23(1):147-53.年轻 (age 61 yrs高危（aaIPI 2-3)患者(N = 262)，中位随访43个月8 cycles R-CHOEP-14 vs 4 cycles R-MegaCHOEP + ASCT75% 的患者获得CR/CRu ，R-MegaCHOEP + ASCT 不优于 R-CHOEP-143/4 级毒性（AEs） R-MegaCHOEP组更多R-Mega

24、CHOEP followed by ASCT not superior R-CHOEP-14Outcome at Yr 3, %R-CHOEP-14 x 8 Cycles(n = 130)R-MegaCHOEP + ASCT x 4 Cycles(n = 132)P ValueEFS69.561.4.140 aaIPI 275.563.5.051aaIPI 355.553.9.923PFS73.769.8 OS84.677.0.081 aaIPI 291.077.1.013aaIPI 376.568.1.753Schmitz N, et al. ASCO 2011. Abstract 8002

25、. 主要终点:OS和PFSClinicalT. NCT00004031. Stiff PJ, et al. ASCO 2011. Abstract 8001SWOG 9704 IIISWOG 9704 III期研究期研究 : :中中- -高危高危/ /高危高危DLBCL DLBCL CHOP CHOP R R 8 8 vs CHOP vs CHOP R R 6+ASCT6+ASCT 巨块型巨块型II/ -IV期期, 中中-高危高危 或或 高危高危 CD20+ NHL(N = 276)CHOP R 5 PR 或 CRCHOP R 3 CHOP R 1 + ASCT*疾病危险度分层(中-高危 vs 高危)若 30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发l 大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发l 一部分患