SLE治疗的专家共识和循证依据

1、北京大学人民医院 栗占国SLE治疗的专家共识 和循证依据SLE的治疗现状的治疗现状SLE治疗的专家共识治疗的专家共识/建议建议SLE治疗的循证依据治疗的循证依据 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 激素激素 羟氯喹羟氯喹陈盛等，中华风湿病学杂志陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27 10年年 15年年 18年年847670生生存存率率SLE生存率9790.393.21年年 2年年 5年年生生存存率率任立敏等，资料任立敏等，资料免疫抑制剂应用情况免疫抑制剂应用情况例数例数% 未用未用1315.29 未规范应用未规范应用1517.65 6个月个月1011.76 6个月个月4755.29S

2、LE患者应用免疫抑制剂治疗情况规范化治疗对SLE肾损害影响EULAR SLE治疗的专家推荐 -Ann Rheum Dis 2008;67:195EULAR专家组（Task Force Group）组成：专家 19人，流行病学家1人国家：14个涉及内容 诊断 预后 NPSLE 妊娠 抗磷脂综合征 一般治疗 NPSLE 狼疮肾 系统性红斑狼疮专家共识-EULAR (Ann Rheum Dis 2008;67:195)一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；

3、雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Seminar-系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼疮性肾炎狼疮性肾炎 NIH 大剂量大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多，冲击诱导缓解作用肯定，但复发多， 不良反应突出（不良反应突出（drawing to a close） EULAR regimen

4、，不良反应少，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或华法令抗凝阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠妊娠 3060复发率复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性在妊娠的安全性新治疗新治疗 抗抗CD20、CD154，CTLA4-IgT细胞疫苗，多肽等细胞疫苗，多肽等17种种SLE诊治指南 -中华医学会风湿病学分会 (2003)1.一般治疗患者宣教对症治疗2.药物治疗轻型: NSAIDs、抗疟药、局部GC、小剂量GC、必要时免疫抑制剂重型：1）糖皮质激素 2）环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、

5、霉酚酸酯危象治疗：RPGN、NPSLE、重症血小板减少、弥漫肺泡出血/急性重症间质性肺炎、重症肠系膜血管炎、3.特殊治疗：血浆置换等中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志2003年年专家共识和推荐的依据何在？SLE治疗的现状治疗的现状SLE治疗的专家共识治疗的专家共识/建议建议SLE治疗的循证依据治疗的循证依据 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 激素激素 羟氯喹羟氯喹环磷酰胺治疗SLE的发展历程尝试尝试标准化标准化探索探索1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-发展发展OPNHONClClH2O环磷酰胺环磷酰胺1976(Donadio et al)Mayo Clin

6、ProcGC + 口服口服CTXGCGC+口服口服CTXGC1978(Donadio et al)N Engl J MedGC（29mg/d）+ 口服口服CTX(107mg/d) vs GC (40mg/d)联合用药效果联合用药效果单用单用激素激素1983(Fauci et al)Ann Intern Med口服口服CTX(2mg/kg/d)不良反应不良反应:膀胱炎膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH, 双盲）双盲）(Austin et al)N Engl J Med大剂量大剂量IV CTX (0.5-1.0g/ /m2 3个月个月1次次) vs 口口服服CTX或

7、或AZA或二者联用或或二者联用或GC大剂量大剂量IV CTX疗效显疗效显著著1991（NIH, 双盲）双盲）(Steinberg et al)A&R静脉或者口服静脉或者口服CTX vs GCCTX疗效疗效 GC1992 （NIH, 随机随机(Boumpas et al)Lancet长期大量长期大量IV CTX （0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月24）vs 短期短期IV CTX（ 1次次/月月 6）长期大剂量长期大剂量IV CTX疗疗效效短期短期IV CTX1996 ( NIH, 双盲双盲)(Gourleg et al)Ann Intern Med大剂量大剂量IV MP+大剂量大

8、剂量CTX(0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月vs 大剂量大剂量IV MP(1.0g/ /m2 1月月1次次 12 )大剂量大剂量IV MP+大剂量大剂量CTX大剂量大剂量 MP1997(Martin et al)Ann Rheum Dis小剂量小剂量IV CTX 400-500mg/1-2周周vs 大剂量大剂量IV 800-1200mg/月月小剂量小剂量IV CTX 大大剂量剂量IV CTX2002(Houssiau et al)A&R小剂量小剂量IV CTX 500mg/2周周vs大剂量大剂量IV CTX 0.5g/ m2, 6个月后改为硫唑嘌呤个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/

9、kg/d小剂量小剂量IV CTX 大大剂量剂量IV CTX2003（Stoianvich et al）Lupus小剂量小剂量IV CTX 200-400mg/月月+强的松强的松(平均平均20.5mg/d) vs强的松强的松(平均平均20.5mg/d) +羟氯喹羟氯喹小剂量小剂量IV CTXGCGC+羟氯喹羟氯喹2005(Dupont/Majithia )EULAR & ACR小剂量小剂量IV CTX 500mg/1-2周周Vs 大剂量大剂量IV CTX 0.5g-1/m两组疗效相当，小剂两组疗效相当，小剂量组不良反应少量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程NIH方案CTX初始剂量0.

10、75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)给药方法IV in 150ml NS in 30-60 min白细胞监测10-14 days after CYC pulseCTX剂量调整If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2给药间隔CYC pulses monthly 6quarterly for one year Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92-N Engl J Med 1986; 314:614-9

11、（月）（月）060400208010020120806040IV CYPRED vs. IVCY p=0.027IVCY 0.5-1.0 g/m2 100140 160AZA+CYPO CYAZAPRED未发生肾衰的百分率（）未发生肾衰的百分率（）107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率- Lancet. 1992;340:741-45CY-L: 前前6个月每月一次，后三月一次，连续两年。个月每月一次，后三月一次，连续两年。CY-S: 每月一次，连续每月一次，连续6个月。个月。MP:1.0g/m2,前三天连续，之后一月一次。前三天连续，之后一月一次。0604020801001260483624C

12、Y-LMP 月月CY-S202025151414110712CY-LCY-SMP肌酐增加肌酐增加2倍的比率（）倍的比率（）65例SLE肌酐增加3个月者，应补充钙和维生素个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐）者给予双磷酸盐 I级级 7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级级 8. 激素治疗超过激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功 能不全能不全 级级 9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇孕妇

13、级，婴儿级，婴儿级级 10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗 级级 Ann Rheum Dis.2007,66,1560激素及其受体的药理研究 7.5小剂量7.530中剂量30100大剂量 100超大剂量 250 冲击量总体作用非受体相关受体相关激素剂量 (mg,强的松剂量)作 用Ann Rheum Dis. 2002; 61:718不同剂量激素的临床应用及与细胞活性的相关性剂量适应征对受体的影响非受体的影响非特异性cGCR-介导小剂量7.5多种风湿病的维持治疗+（7.5 to 30风湿病的初始治疗+(50% to 30 to

14、 100亚临床型风湿性疾病的初始治疗+(+) (几乎100%)+超大剂量100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗+(几乎100%)+(+？)冲击治疗 250 一次或连续多日危重的或有生命危险的风湿病+(100%)+(+？) Prime On the Rheumatic Diseases Frank Buttgereit, A&R 2004;50(11);3408 激素减量策略研究组共识 12个国家，35名专家Arthritis & Rheum 2004;50(11):3472SLE患者初始激素剂量及激素减量时间SLE严重程度诱导剂量，mg/日诱导治疗疗程，中位值激素撤退时间

15、，中位值中位值范围均值SD重度重度60（口服）40-10066.415.514天18周1000（IV bolus） 40-10007663443天-中度中度35（口服）15-7538.513.47天15周轻度轻度10（口服）0-3014.56.8NDND诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 重症SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1485040-554.8715750-255.92434530-5

16、07.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.

17、4Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 中重度SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100

18、-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 激素应用中骨质疏松的预防对策激素应用中骨质疏松的预防对策Start glucocorticoidsLook for special cir

19、cumstancesGeneral adviceDose and fracture history 15mg/dOr fracture7.5-15mg/dStart bisphosphonatePost-menopausal women Men 70 year Pre-menopausal women Men70 yearDEXA?-Ray spine 7.5mg/dHigh risk1-3yearLow riskAnn Rheum Dis2007;66:1560SLE的现状的现状SLE治疗的专家共识的建议治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据治疗的循证依据 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸

20、酯 激素激素 羟氯喹羟氯喹HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发D DCruz & G.Hughes, Lancet 2007;369:587JC. Piette, Lancet 2007;369:9569早期HCQ治疗显著延缓SLE病程进展研究设计研究目的研究人群评价指标回顾性分析评价各种治疗方法对于SLE病情进展的影响130例后来符合SLE ACR分类标准的患者从首次出现SLE临床症状到被诊断为SLE(满足至少4项ACR SLE诊断标准)的时间间隔Lupus 2007;16: 401409

21、羟氯喹对SLE自身抗体的影响SLE HCQ（n=26 ）n（）SLE No HCQ（n=26 ）n（）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)Ribosomal P2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#of autoantibodies3.234.27Lupus(2007)16,401-409SLE病情活动患者的HCQ血药浓度显著低于病情稳定患者10791128694703020040060080010001200基线时基

22、线时随访期随访期SLE稳定患者SLE加重患者HCQ血药浓度ng/ml*P=0.001; *P=0.009ARTHRITIS & RHEUM 2006; 54:32843290HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析作者病例数实验方法结果年份出处Buchanan33 发育正常1996Ann Rheum DisLevy20双盲对照实验发育正常1998Arthritis & RheumatismNathalie90双盲对照随访1-9年发育正常2003Arthritis & RheumatismCimaz R,119对新生儿追查26个月无视力、听力、发育障碍2004Arthriti

23、s & RheumatismMario40观察、随访1年以上无畸形、新生儿感染2005J RernatologyMegan197观察随访1-16年妊娠期使用HCQ安全有效2006Arthritis & Rheumatism视网膜毒性在使用羟氯喹患者中 发生率 (526例)试验设计及方法：试验设计及方法： 希腊希腊RA患者患者335例，例，SLE患者患者191例例 羟氯喹羟氯喹400mg/日，至少持续日，至少持续6年年 1985-1995年每年每6个月行眼科检查，之后每年一次个月行眼科检查，之后每年一次结果：结果： 初始初始6年：无年：无HCQ视网膜不良反应视网膜不良反应 6年后：出现年后：出现2例（例（3.4%），随访：持续眼损害），随访：持续眼损害 持续使用持续使用6年的年的342例中无新的例中无新的HCQ视网膜毒性出现视网膜毒性出现 平