第十章 药物制剂的稳定性

1、药剂学1药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性西安交通大学西安交通大学药剂教研室药剂教研室药剂学2第十章第十章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法和稳定化方法n第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n第四节第四节 药物制剂的配伍变化药物制剂的配伍变化药剂学3第一节第一节 概述概述一、意义一、意义药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂在是考察药物制剂在制备制备和贮存期和贮存期间可能发生的间可能发生的n质量质量变化变化和影响因素，和影响因素，n增加药物制剂稳定性的各种增加药物制

2、剂稳定性的各种措施措施，n预测药物制剂预测药物制剂有效期有效期的方法等。的方法等。 药物制剂要求：药物制剂要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。药剂学4第一节 概述 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，现在药物制剂已基本上实现机械化大生

3、产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题开发与生产中的一个重要问题。药剂学5第一节 概述n随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 n 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射

4、液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。性研究是其中最基本的内容。n 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。制剂稳定性的研究。药剂学6第一节第一节 概述概述n药物制剂的稳定性n

5、除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变； 物理稳定性物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性治疗稳定性疗效无变化疗效无变化；毒性稳定性毒性稳定性毒性不增大毒性不增大. .目前尚缺乏评价方法目前尚缺乏评价方法药剂学7二、化学动力学原理二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：n药物降解的药物降解的机理机理；n药物降解速度的药物

6、降解速度的影响因素影响因素；n药物制剂药物制剂有效期有效期的预测及其稳定性的评的预测及其稳定性的评价；价；n防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。药剂学8药物降解公式药物降解公式: K:反应速度常数反应速度常数 C:反应物浓度反应物浓度n：反应级数：反应级数 t:反应时间反应时间n可以等于可以等于0，1，2称为零级、一级、二称为零级、一级、二级级反应反应d Cd t= K Cn药剂学9三、化学降解主要途径三、化学降解主要途径（一）水解反应（一）水解反应n酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）n酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）

7、其它n异构化，聚合，脱羧异构化，聚合，脱羧药剂学10（一）水解反应（一）水解反应易水解药物易水解药物: :酯类、酰胺类酯类、酰胺类n酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）n盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 n酯类水解产生酸性物质，酯类水解产生酸性物质， 灭菌后灭菌后pHpH下降，有水解下降，有水解 药剂学11（一）水解反应（一）水解反应酰胺类酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）n氯霉素、青霉素类、头抱菌素类氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的（不稳定的内酰胺环内酰胺环 ）药剂学12（二）氧化反应（二）氧化反应n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）n烯醇类

8、（维生素烯醇类（维生素C C）n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）n光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响 药剂学13（二）（二） 氧化反应氧化反应n（一）酚类药物（一）酚类药物n 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗

9、震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。n（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物 维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2 2、3 3二酮古罗糖酸，二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与此

10、化合物进一步氧化为草酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。药剂学14（二）（二） 氧化反应氧化反应n（三）其它类药物（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳- -碳碳双键的药物如维生素双键的药物如维生素A A或或D D的氧化，是典型的游的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、离基链式反应。易氧化药物要特别注

11、意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。金属离子对他们的影响，以保证产品质量。药剂学15三、其它反应三、其它反应n（一）异构化（一）异构化n 异构化一般分光学异构化异构化一般分光学异构化(optical (optical isomerizationisomerization) )和几何异构和几何异构(geometric (geometric isomerizationisomerization) )二种。通常药物异构化二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性后，生理活性降低甚至没有活性n（二）聚合（二）聚合n 聚合聚合(polymerization)(polymerizatio

12、n)是两个或多是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。个分子结合在一起形成的复杂分子。药剂学16三、其它反应三、其它反应n（三）脱羧（三）脱羧n 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。氧化变色。n 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。因。n 碳酸氢钠注射液热压灭菌时

13、产生二氧化碳，碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 药剂学17 剂型剂型 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。种性质选定的考察项目。片片 剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。质、崩解时限或溶出度。胶胶 囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有

14、无沉淀。溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pHpH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓 剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。应检查有分层现象。眼眼 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。药剂学18滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察： 性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pHpH值、有关物质、值、有关物质、 如为混悬

15、液，不检查澄明度、检查再悬浮性、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PHPH值值口 服 溶口 服 溶液剂液剂性状性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳 剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。药剂学19酊酊 剂剂 性状、含量、有关物质、含醇量。

16、性状、含量、有关物质、含醇量。散散 剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸计量吸气雾剂气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。放剂量，有效部位药物沉积量。膜膜 剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透 皮 贴透 皮 贴片片 性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽 剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。药剂学20第二节第

17、二节 影响药物制剂稳定性的影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法因素和稳定化方法影响因素影响因素处方因素处方因素环境影响环境影响pH值值溶溶 剂剂离离 子子辅辅 料料温温 度度光光 线线空空 气气湿湿 度度药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性包装材料影响包装材料影响药剂学21第二节 影响稳定性的因素npHpH值值n许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+ +或或OHOH- -催化水催化水解解n这种催化作用也叫这种催化作用也叫专属酸碱催化专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊或特殊酸碱

18、催化，此类药物的水解速度，主要由酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pHpH决定。决定。n溶液剂受溶液剂受pHpH值的影响值的影响 半固体、固体制剂半固体、固体制剂。药剂学22第二节 影响稳定性的因素药剂学23第二节 影响稳定性的因素n溶溶 剂剂n溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。 n大多数情况由于大多数情况由于溶剂分子溶剂分子与与药物分子药物分子发生作用，能使发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。剂中降解速度发生了变化。n如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生

19、成降解产物如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。n英国药典：英国药典：90%90%丙二醇丙二醇+10%+10%水溶解。水溶解。药剂学24第二节 影响稳定性的因素n离子及离子强度离子及离子强度n离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：n如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）n若用生理盐水稀释，则：若用生理盐水稀释，则：n盐酸小檗碱盐酸小檗碱NaNa小檗碱小檗碱NaClNaCln此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当

20、。药剂学25第二节 影响稳定性的因素n辅料辅料n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁）乙酰水杨酸钙（镁） pH 乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 药剂学26第二节 影响稳定性的因素n辅辅 料料n处方中辅料与药物稳定性密切相关。处方中辅料与药物稳定性密切相关。润滑剂pH值产生水杨酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314润滑剂对阿司匹林水解的影响润滑剂对阿司匹林水解的影响（30）药剂学

21、27二、外界因素（环境）二、外界因素（环境）（一）温度（一）温度 温度温度 ，反应速度，反应速度 T=10，反应速度加快反应速度加快2-4倍倍 ArrheniusArrhenius 公式：公式： K=AeE/RT K：反应速度常数，：反应速度常数，A：频率因子，：频率因子， E：活化能，：活化能，R：气体常数：气体常数 T：绝对温度：绝对温度药剂学28（一）温度（一）温度n温温 度度nVant Hoff 规则：温度每升高规则：温度每升高10，反应速度增，反应速度增加加24倍。倍。 Arrhenius定量关系：定量关系：ATREklog1303. 2log 药物制剂在药物制剂在溶解、干燥、灭菌等

22、溶解、干燥、灭菌等生产过程中都生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。药剂学29（二）光线（二）光线n波长越短，能量越大波长越短，能量越大，紫外线，紫外线 n药物药物（光敏物质）（光敏物质）光光 氧化氧化（光化降解）（光化降解）n 2 2的降压药硝普钠可耐受的降压药硝普钠可耐受115115热压灭菌热压灭菌， n 5 5的硝普钠葡萄糖注射液，的硝普钠葡萄糖注射液， 阳光下阳光下1010分钟分钟分解分解13.513.5， 室内光线下，室内光线下，半衰期为半衰期为4 4小时。小时。 药剂学30（三）空气（氧气）（三）空气（氧气） 溶液中、容

23、器中溶液中、容器中（氧化药物）（氧化药物） （1）排除氧气）排除氧气 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧气），水中不含氧气）， 惰性气体惰性气体饱和溶液。饱和溶液。 容器中：容器中：充惰性气体充惰性气体（CO2、N2），）， 抽真空。抽真空。药剂学31（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、）、 二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等）、生育酚等 n

24、注意适用条件注意适用条件药剂学32（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂抗氧剂的协同剂：n显著增强抗氧剂的效果，显著增强抗氧剂的效果，n枸橼酸、酒石酸等。枸橼酸、酒石酸等。药剂学33（四）湿度与水分（四）湿度与水分n固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素钠盐、氨的水存在就能加速其分解，如青霉素钠盐、氨苄青霉素等。苄青霉素等。n临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）n水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量吸湿，而当相

25、对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。相对湿度称为临界相对湿度。nCRH越低，表现该药物越容易吸湿越低，表现该药物越容易吸湿。药剂学34（五）金属离子（五）金属离子n 催化氧化反应速度；催化氧化反应速度；n0.0002M的的Cu2+可使可使维生素维生素C C氧化反氧化反应加快应加快10000倍。倍。n避免生产过程、原辅中带入，避免生产过程、原辅中带入，n加螯合剂：加螯合剂：n依地酸盐依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等、枸橼酸、酒石酸等药剂学35（六）包装材料（六）包装材料隔绝隔绝热、光、水、氧热

26、、光、水、氧，不与药物反应，不与药物反应， （1）玻璃玻璃，棕色玻璃，棕色玻璃 （2）塑料塑料：透湿、透气、吸着性：透湿、透气、吸着性 （3）金属金属 （4）橡胶橡胶-塞子、垫圈等塞子、垫圈等 “ “装样试验装样试验”， 药剂学36n直接接触药物的包装材料、容器要求直接接触药物的包装材料、容器要求n作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如准，如药包材注册证书药包材注册证书。n要要 求求：n1.1.无毒，不与药物发生作用；无毒，不与药物发生作用；n2.2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；n3.3.组分不得脱落或

27、迁移到药品中；组分不得脱落或迁移到药品中；n4.4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。对所包装的药物制剂成分不产生吸附。（六）包装材料（六）包装材料药剂学37第三节第三节 增加药物制剂稳定性办法增加药物制剂稳定性办法n一、防止药物制剂水解的办法一、防止药物制剂水解的办法n（一）调节（一）调节pHn 制成药物在某制成药物在某pH范围内，水解最慢或保持稳定，范围内，水解最慢或保持稳定，称为稳定称为稳定pHn 加入加入pH调节剂调节剂 npH调节剂：调节剂：n稳定性、溶解度、药效稳定性、溶解度、药效 n盐酸或氢氧化钠；盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱：与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱氨茶碱-

28、乙二胺；乙二胺； 马来酸麦角新碱马来酸麦角新碱-马来酸马来酸n缓冲对缓冲对注意广义酸碱催化注意广义酸碱催化药剂学38一、防止药物制剂水解的办法一、防止药物制剂水解的办法n（二）控制温度（二）控制温度n 制定合理的工艺条件，控制加热溶解、灭菌、制定合理的工艺条件，控制加热溶解、灭菌、干燥、浓缩等操作时的温度和时间干燥、浓缩等操作时的温度和时间n（三）改变溶剂或控制水分（三）改变溶剂或控制水分n 对于易水解的药物制成液体制剂时，可部分对于易水解的药物制成液体制剂时，可部分或全部选用非水溶剂等或全部选用非水溶剂等药剂学39二、防止药物制剂氧化的方法二、防止药物制剂氧化的方法n（一）减少与空气的接触（

29、一）减少与空气的接触n 对于容易氧化的药物，除去氧或减少对于容易氧化的药物，除去氧或减少与空气中的氧接触的机会是根本措施与空气中的氧接触的机会是根本措施n（二）避光（二）避光n（三）调节（三）调节pHn（四）添加氧化剂和金属络合剂（四）添加氧化剂和金属络合剂药剂学40三、药物制剂稳定性的其它方法三、药物制剂稳定性的其它方法n改进剂型及生产工艺改进剂型及生产工艺n制成固体制剂制成固体制剂(青霉素青霉素-粉针粉针)n制成微囊或包合物制成微囊或包合物(维生素维生素A-微囊；薄荷微囊；薄荷油油-包合物包合物)n直接压片或包衣直接压片或包衣药剂学41三、药物制剂稳定性的其它方法三、药物制剂稳定性的其它方

30、法n制成难溶性盐制成难溶性盐n青霉素青霉素G钾盐钾盐-普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素Gn (1:250)n改善包装改善包装 药剂学42第四节第四节 药物制剂稳定性试验药物制剂稳定性试验n中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指收载了药物稳定性试验指导原则，导原则，n申报新药申报新药必须进行稳定性研究，必须进行稳定性研究，n考察原料药或药物制剂在考察原料药或药物制剂在温度、湿度、温度、湿度、光线光线的影响下随的影响下随时间时间变化的规律，变化的规律，n确定药品确定药品有效期有效期。药剂学43药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n留样观察法留样观察法n加速实验法加速实验法温度温度加速试验加速试

31、验湿度湿度加速试验加速试验 光光加速试验加速试验药剂学44药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n一、室温留样考察一、室温留样考察n按市售包装，在按市售包装，在温度温度（2525 2 2）、相对湿、相对湿度（度（6060 1010）% %的条件下放置的条件下放置1212个月个月，每每3 3个月取样一次，考察个月取样一次，考察388388页项目。页项目。6 6个月个月的数据用于的数据用于新药申报临床研究新药申报临床研究，1212个月个月的数据用于的数据用于申报生产申报生产， 1212个月后继续考察，以确定药品的个月后继续考察，以确定药品的有效期有效期。 反应实际问题，反应实际问题，但时间长

32、，不易及时纠正但时间长，不易及时纠正药剂学45二、加速试验二、加速试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验 （1 1）预试验）预试验 供试品开口置容器中供试品开口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取样天取样，检测稳定性重点考察项检测稳定性重点考察项目目，同时同时考察考察风化失重情况风化失重情况 。 （2 2）正式试验）正式试验药剂学46（一）温度加速试验（一）温度加速试验（2）正式试验）正式试验 a 常规试验常规试验（固体制剂）（固体制剂） 恒温恒温：40 ，恒湿恒湿：RH75% 每月取样分析，每月取样分析， 3 3个月资料个月资料 用于新药申报临床试验，用于新药

33、申报临床试验， 6 6个月资料个月资料 用于申报生产。用于申报生产。 b 经典恒温法经典恒温法（液体制剂）（液体制剂）药剂学47（二）湿度加速实验（二）湿度加速实验恒湿条件恒湿条件: 25 : 25 NaClNaCl饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度7575）, ,KNOKNO3 3饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度92.592.5）样品：去包装样品：去包装 温度：温度： 25 C湿度：湿度：75%、 90%时间：时间：10天天 检查：检查：第第5 5、1010天检查天检查 P388项目项目+吸湿量吸湿量药剂学48（三）光加速实验（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，供试品开口放置在光照仪器内，于照度为于照度为（45004500 500500）luxlux条件下，条件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样，天取样，考察考察388388页项目，和外观变化。页项目，和外观变化。lux 拉克斯药剂学49药品的有效期药品的有效期n国家规定国家规定: :药品的包装标签上必须标明有药品的包装标签上必须标明有效期，效期，n其表达方式其表达方式按年月顺序按年月顺序。n年年份要用份要用四位四位数字表示，数字表示，月月份要用份要用两位两位数表示（数表示（1 1至至9 9月份数字前须加月份数字前须加0 0）。）