结缔组织病和类风湿总论内科

1、结缔组织病和类风湿总论风湿病概论“风湿”的来历 历史公元前三世纪希波克拉底全书：”Rheuma”意为滾动 西医传入中国后”Rheumatism”译为“风湿病” 我国公元219 年，东汉张仲景著金匮要略痉湿暘病脉证治：病者一身尽疼，发热，日晡所剧者，名“风湿” 风湿性关节炎属于中医学“痹证”的范畴。长沙马王堆三号汉墓出土的帛书，在该书中有“疾痹”、“踝足痹”、“足小指痹”等文字记载风湿性疾病概念 指一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织，包括肌肉、韧带、滑囊、筋膜等结构的一大组疾病。近年研究发现80%以上的RD与自身免疫有关 主要症状：疼

2、痛、肿胀（红肿）、压痛和功能障碍风湿免疫病概论 风湿（rheumatism）：是指关节、关节周围软组织、肌肉、骨骼出现的慢性疼痛 风湿性疾病（风湿病，rheumatic diseases）：是泛指影响骨、关节及其周围软组织（如肌肉、肌腱、滑囊、韧带、筋膜、神经等）的一组疾病结缔组织疾病：CTD弥漫性结缔组织疾病：(病变累及多个系统)不使用的名词：胶原性疾病 病因：免疫性、代谢性、退行性、遗传性、内分泌性等5风湿病的危害 残疾 Disability 痛苦 Discomfort 死亡 Death 经济损失 Dollar lost 药物中毒 Drug toxicity病因 多数不明，现已知可能与下列

3、因素有关遗传性- 粘多糖病等免疫性- RA，SLE，SSc，SS等感染 病毒，细菌，衣原体，螺旋体内分泌性与代谢性- 肢端肥大，甲旁亢退化性- 骨关节病等地理环境性-大骨节病等肿瘤性- 多发性骨髓瘤等风湿病的分类 RA和其它滑膜病变为主的疾病 脊柱关节病及感染相关的风湿病 结缔组织病 代谢异常和退行性病变 局部疼痛风湿性疾病的分类1弥漫性结缔组织病2与脊柱相关的关节炎3骨关节炎4感染所致风湿性综合征5伴有风湿性疾病的代谢或内分泌疾病6肿瘤7神经血管疾病8骨与软骨疾病9关节外疾病10 其他有关节表现的疾病风湿性疾病的分类及主要病种 风湿性疾病( rheumatic diseases)：是指一大类

4、病因各不相同,但均累及关节及其周围组织的疾病。 结缔组织病(Connective tissue disease, CTD)：一般是指病变主要发生于结缔组织，具有组织的粘液样水肿、纤维蛋白样变性及坏死性血管炎等基本病理变化的一组疾病。是风湿性疾病的一大类。 自身免疫性疾病（Autoimmunity disease，AID ）：一般是指由于机体的免疫调控机制失常，引起自身免疫病理损伤而产生的一组疾病。许多风湿性疾病是自身免疫性疾病。 临床中最为常见的风湿性疾病有四大类1.弥漫性结缔组织病2.血清阴性脊柱关节病3.骨关节炎4.晶体性关节炎弥漫性结缔组织病 (1)类风湿关节炎(rheumatoid a

5、rthritis RA)(2) 幼年型关节炎(3) 红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus SLE)(4) 硬皮病(sclerodema)(5) 弥漫性筋膜炎，有或无嗜酸粒细胞增多症(6) 多肌炎(polymyositis PM) (7) 坏死性血管炎和其它血管性疾病(vasculitis)(8) 干燥综合征(sjogrens syndrome SS)(9) 重叠综合征(10)其它 风湿性多肌痛 脂膜炎 复发性多软骨炎 结节红斑 并发脊柱炎的关节炎（血清阴性脊柱关节病） (1)强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis AS) (2)Reiter综

6、合征(Reiter syndrome RS) (3)银屑病关节炎(psoriatic arthritis PsA) (4)炎性肠病关节炎(enteropathic arthritis) 晶体性关节炎 痛风（Gout)骨关节炎（osteoarthritis,OA)风湿病日益受到重视的原因1、风湿病患者大量存在。2、该类疾病病因不明，缺乏特异性治疗，可引起相当高的致残率和病死率。3、随着基础免疫学研究的快速发展，对该类疾病发病机制及新的诊断治疗方法不断出现。4、与其它学科、专业关系密切常见风湿性疾病的发病情况 风湿性疾病在我国发病并不少见，据流行病学调查以16岁以上人群为例 RA 0.32%-0.

7、36% AS 0.25% SLE 0.07% pSS 0.3% OA 50岁以上50% 风湿免疫性疾病的范畴和分类分类主要疾病1.弥慢性结缔组织疾病系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA、干燥综合征pSS、硬皮病SSc、多发性肌炎PM/皮肌炎DM、混合性结缔组织疾病MCTD、重叠综合征OCTD、未分化结结组织病UCTD、血管炎等2.脊柱关节炎强直性脊柱炎AS、反应性关节炎ReA、银屑病关节炎PsA、炎症性肠病关节炎IBD、未化分脊柱关节病USPA3.退行性变骨关节炎OA（原发性、继发性）4.与代谢和内分泌相关的风湿病痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积病、碱性磷酸钙沉积病、马方综合征、免疫缺陷病等5.

8、和感染相关的风湿病反应性关节炎、风湿热等1983美国风湿病协会制定的分类方法风湿免疫性疾病的范畴和分类分类主要疾病6.肿瘤相关的风湿病A：原发性：滑膜瘤、滑膜肉瘤等B：继发性：多发性骨髓瘤、转移瘤等7.神经血管疾病神经性关节病、压迫性神经病变、雷诺病等8.骨与软骨病变骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病、弥漫性原发性骨肥厚、骨炎9.非关节性风湿病纤维肌病综合征、风湿性多肌痛、关节周围病、椎间 盘病变、特发性腰痛、其他痛综合征（如精神性风湿病）等10.其他有关节症状的疾病周期性风湿病、间歇性关节积液、药物相关的风湿综合症、慢性活动性肝炎等风湿性疾病的临床特点：1. 属自身免疫病，其发生与感染、遗传因

9、素，性激素等因素有关。 2.基本病理改变为结缔组织及血管的慢性炎症。3.患者可有多系统、多脏器受累。4.发病情况差异大,为异质性疾病。5.血清学检查：多种自身抗体。6.对糖皮质激素及免疫抑制剂类药物治疗有一定反应.。7.早期诊断、合理治疗、病情及预后均可明显改善。风湿性疾病的病理特征病名靶器官病变炎症性非炎症性骨关节炎 OA关节软骨变性系统性感化症 SSc皮下纤维组织增生类风湿关节炎 RA滑膜炎强直性脊柱炎 AS附着点炎干燥综合症 pSS唾液腺炎、泪腺炎多发性肌炎/皮肌炎 DM/PM肌炎系统性红斑狼疮 SLE小血管炎血管炎症不同大小的动、静脉炎痛风关节腔炎症风湿系统疾病的诊查1. 病史采集 年

10、龄、性别、职业,主要症状、病情经过，治疗经过和用药情况，既往史、家族史等病史的采集：详细询问病史 发病年龄、性别、家族史 症状： 关节肿痛？部位？ 各系统症状（皮肤、五官、各大系统）？ 全身症状（发热、乏力等）？ 已患过的其他疾病？ 从前的治疗（疗效？正规治疗？复发原因？）2. 症状 关节肿痛？部位？ 各系统症状（皮肤、五官、各大系统）？ 全身症状（发热、乏力等）？ 已患过的其他疾病？2. 症状（1）疼痛 炎性疼痛下午及晚间加重。 机械性损伤疼痛与特殊动作相关。 臀部及下肢疼痛在走下坡路时加重多与脊柱炎相关。 夜间发作第一跖趾关节的剧烈疼痛痛风。 全身性疼痛风湿性多肌痛，纤维肌痛综合征等。2.

11、 症状（2）僵硬和肿胀v晨僵与肿胀：一个较客观，可靠及诊断价值较大的症状，与疾病的活动程度相关。v骨关节炎起始运动时出现的、为时短暂的僵硬；v类风湿关节炎持续性的僵硬；v风湿性多肌痛严重的晨僵风湿性疾病的系统表现举例成为“名医”的经验：重视医疗质量；不追求看病数量3.体检 体格检查：仔细体格检查 关节（部位、肿胀S、压痛T、畸形M、活动受限AL）、脊柱（强直）、四肢、肌肉（肌力） 皮肤（皮疹、结节）、淋巴结（肿大） 五官：眼、口腔（牙齿、溃疡） 内脏：心、肺、腹部、脑、甲状腺等初诊：仔细问病史和体检好印象最后：诊断明确、病情控制名副其实的名医常见关节炎的特点关节RAASOA痛风SLE周围关节炎

12、有有有有有起病缓缓缓急聚不定首发PIP、MCP、腕膝、髋、踝膝、腰、DIP第一跖趾关节手关节或其它部位痛性质持续性,休息后加重休息后加重活动后加重痛剧烈,夜间重不定肿性质软组织为主软组织为主骨性肥大红、肿、热少见畸形常见,明显影响功能部分小部分少见偶见演变对称性多关节炎不对称下肢大关节炎，少关节炎负重关节症状明显反复发作脊柱炎和(或)偶有骶髂关节病变偶有必有,功能受限腰椎增生,唇样变 无无注：PIP：近端指间关节；MCP：掌指关节；DIP：远端指间关节；少关节炎指累及4个或4个以下的关节，多关节炎指累及4个或4个以上的关节常见关节炎的关节特点特点RAASOA痛风SLE受累关节手足小关节骶髂关节

13、负重关节第一跖趾周围关节炎起病年龄40-50岁多20-30岁多50岁以后多40岁以后多20-30岁多性别女男男性为主男女均有男性为主女性为主痛性质持续性,休息后加重休息后加重活动后加重痛剧烈,夜间重不定肿性质软组织为主软组织为主骨性肥大红、肿、热少数血清学检查RF（+）HLA-B27（+）UA升高ANA（+）关节X线表现骨侵蚀破坏、强直退行性变穿凿样改变无特别病理滑膜炎附着点炎软骨退变,骨质增生尿酸盐结晶血管炎常见弥漫结缔组织病的特异性临床表现病名特异性表现SLE颊部蝶形红斑、蛋白尿、溶血性贫血、血小板减少、多浆膜炎Pss口眼干、腮腺肿大、猖獗龋齿、肾小管酸中毒、高球蛋白血症皮肌炎上眼睑红肿、

14、Gottron疹、颈部V形充血、肌无力系统性硬化雷诺现象、指端缺血性溃疡、硬指、皮肤肿失去弹性Wegener肉芽肿鞍鼻、肺迁徙性浸润影或空洞大动脉炎无脉白塞病口腔溃疡、外阴溃疡、针刺反应风湿性疾病实验室检查常规检查 血常规、尿常规、肝功能、肾功能 血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP） 一般免疫学检查： 免疫球蛋白、补体（C3、C4、CH50） 血清酶谱：肌酸肌酶等特异性检查1.自身抗体2.人类白细胞抗原（HLA）检测3.关节液检查4.病理自身抗体检测 患者血清中自身抗体的出现是风湿性疾病的一大特点，本项检测对于风湿性疾病的诊断和鉴别诊断，尤其是对弥漫性结缔组织病的早期诊断至关重要。现应用于风湿

15、病学临床的自身抗体有以下五大类。1.抗核抗体（ANAs）谱2.类风湿因子（RF）3.抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）4.抗磷脂抗体（APL）5.抗角蛋白抗体谱抗核抗体（ANAs）与抗核抗体谱 抗核抗体是结缔组织病（CTD）的筛选试验 ANA包括dsDNA、抗ENA、抗组蛋白抗体。滴度达1：80或以上需考虑CTD可能。 ANA在CTD的敏感性很高，但特异性有限，低滴度可见于慢性感染及健康老年人。 检测方法：HEP-2细胞为底物，间接免疫荧光 结果判定：均质型：活动性 SLE 周边型：活动性 SLE 斑点型：SSc、MCTD、SLE 核仁型：RA、SLE 着丝点型：Raynaud 综合征类风湿因子

16、（RF) 抗人或动物IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异性自身抗体。 多见于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（pSS）、混合性结缔组织病、系统性硬化（SSc）等多种CTD。 也可见于急性病毒性感染、寄生虫感染、慢性感染、肿瘤及约5%正常人群。 RF特异性较差，对RA诊断有局限性。但对确诊的类湿关节炎，RF滴度可以判断疾病的活动性。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA) P-ANCA：核周型，抗原为髓氧化酶（MPO），多见于：显微镜下结节性多动脉炎、新月型肾炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。 C-ANCA：胞浆型，抗原为丝氨酸蛋白酶（PR3），多见于Wegener肉芽肿、C

17、hurg-Strauss综合征。 抗磷脂抗体（APL) 包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性。 见于系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病。抗磷脂抗体与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性流产有关。 抗磷脂抗体综合征：动脉或静脉栓塞、血小板减少、习惯性流产，伴有抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物者。抗角蛋白抗体谱 抗角蛋白抗体（AKA） 抗核周因子（APF） 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA） 抗环瓜氨酸肽抗体（CCP） 靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白，而环瓜氨酸肽是该抗原中主要成分 用于RA的早期诊断 不同结缔组织病的自身抗体谱 病名病名ANAANA抗磷脂抗抗磷脂抗体体ANCAANC

18、A抗角蛋白抗角蛋白抗体谱抗体谱SLESLE抗抗dsDNAdsDNA、抗组蛋白、抗组蛋白、抗抗SMSM、抗、抗SSASSA阳性阳性少见少见pSSpSS抗抗SSASSA、抗、抗SSB SSB 阳性阳性少见少见混合性结缔组混合性结缔组织病织病 MCTDMCTD抗抗RNPRNP抗体抗体DM/PMDM/PM抗合成酶（抗合成酶（Jo-1Jo-1）抗体）抗体SScSScACAACA（抗着丝点）抗体（抗着丝点）抗体抗抗Scl-70Scl-70抗体抗体抗核仁抗体抗核仁抗体RARAAPFAPF、AKAAKA、抗、抗CCPCCP抗体抗体系统性血管炎系统性血管炎 阳性阳性GPAGPAc-ANCA(PR3)c-ANCA

19、(PR3)显微镜下多动显微镜下多动脉炎脉炎 MPAMPAp-ANCA(MPO)p-ANCA(MPO)EGPAEGPAp-ANCA(MPO)p-ANCA(MPO)自身抗体检查自身抗体阳性主要的疾病： ANA（核 整个细胞）：系统性红斑狼疮等 ENA：系统性红斑狼疮等 抗ds-DNA；系统性红斑狼疮 抗Sm：系统性红斑狼疮 抗Rib-P抗体（抗rRNP） ：系统性红斑狼疮 抗SSA、抗SSB：干燥综合征等 抗u1RNP：混合性结缔组织病等 抗Jo-1：多发性肌炎 抗SCL-70：系统性硬化病 ACA：CREST综合征其它特异性检查 人类白细胞抗原（HLA）检测： HLA-B27SpA or AS

20、HLA-B5 BD HLA-DR2、DR3 SLE HLA-DR3、B8 pSS HLA-DR4 RA 关节液检查： 常规项目、晶体（尿酸盐、焦磷酸钙等）、细菌 非炎性：白细胞2109/L 炎症性：白细胞 20109/L 化脓性：100109/L，呈脓性 病理检查： 肾脏活检、下 唇腺活检、肌肉活检、皮肤活检等影像学检查 有助于关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。 X线平片：有助于关节病变的发现。 缺点是：关节破坏较小的病灶不易发现。对关节周围软组织除钙化点外很难发现其他病变。影像学检查 CT 在结缔组织疾病中，较多应用于骶髂关节炎的检查，以除外强直性脊柱炎。头颅CT用于

21、SLE中枢神经系统病变的诊断，高分辨肺部CT用于发现结缔组织病合并肺间质病变。影像学检查 磁共振显像（MRI） 对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌肉外伤、肌炎急性期的诊断均有帮助。 血管造影 有助于血管炎的诊断。尤其是在结节性多动脉炎、大动脉炎时血管造影可以明确诊断和病变范围。影像学检查 X线平片：双手平片（RA）；大关节正侧位片（OA、RA、Gout）；脊柱正侧片（AS、OA）；骶髂关节（AS） CT：骶髂关节（AS）；肺（ILD）；脑；CTA MRI：骶髂关节（AS）；脑（NPLE）；关节（RA）；股骨头（ANFH）；肌肉（PM） 超声：关节（积液、骨侵蚀、滑膜增生/血管翳） 血管造影

22、（DSA）：血管炎、APS、ANFH ECT：骨（肿瘤）；腮腺（pSS） 骨密度测定（BMD）：骨松（OP）诊 断 判断是否风湿病：关节及关节周围软组织急、慢性疼痛；不明原因发热；多系统病变；实验室免疫系统异常等 判断是哪类风湿病：（弥漫性）结缔组织疾病；系统性血管炎；脊柱关节病；晶体性疾病；退行性疾病 判断是哪种风湿病：明确是哪种疾病如SLE、RA 判断疾病的严重性：如SLE：轻度、重度、危重 判断疾病的活动度：SLE：SLEDAI；RA：DAS28；AS：BASDAI、ASDAS风湿性疾病的治疗治疗药物 糖皮质激素（GC）： 短效：可的松、氢化可的松、琥珀氢化可的松 中效：泼尼松（强的松）

23、；泼尼松龙；甲基泼尼松龙 长效：地塞米松、倍他米松 非甾体抗炎药（NSAID）： 非选择性COX抑制剂：消炎痛；阿斯匹林（ASA）；双氯芬酸（英太青等）；洛索洛芬（乐松）；美洛昔康（莫比可、洛珂）；尼美舒利；萘丁美酮（瑞力芬）； 选择性COX-2抑制 剂：塞来昔布（西乐葆）；依托考昔（安康信）等治疗药物 免疫抑制剂（IMs）： 西药：环磷酰胺（CTX）；硫唑嘌呤（AZA）；霉酚酸酯（MMF）；来氟米特（LEF）；环孢素（Cys-A）；他克莫司（TAC、FK506）；西罗莫司（RAP） 中药：雷公藤（TW） 改变病情抗风湿药（DMARDs）： 甲胺蝶呤（MTX）；羟氯喹（HCQ）；柳氮磺吡啶（S

24、ASP、SSZ）；来氟米特（LEF）；青霉胺（D-Pen）糖皮质激素用法 小量 40mg/日 强的松 疾病活动期 冲击量 5001000mg/日 甲基强的松龙 病情危重 常用糖皮质激素的比较药物 抗炎效力 等效剂量(mg) 水钠潴留 半衰期(H)短效:氢化考的松(Hydrocortisone) 1 20 + 8-12 考的松(cortisone) 0.3 25 + 8-12 中效：强的松（Prednisolone） 4 5 + 12-36甲基强的松龙（methylprednisolone） 5 4 0 12-36曲安西龙(Triamcinalone) 5 4 0 12-36长效：倍他米松(Be

25、tamethasone) 20-30 0.6 0 36-54地塞米松(Dexamethasone) 2-30 0.75 0 36-54常用糖皮质激素的副作用 并发或加重感染。 内分泌系-皮质激素亢进综合症:多毛,满月脸,水牛背,向心性肥胖,糖尿病。 骨骼肌肉：骨质疏松,无菌性骨坏死,自发性骨折,抑制儿童生长发育,肌无力,骨病。 消化系：诱发溃疡,出血穿孔,胰腺炎。 心血管系:高脂血症,动脉粥样硬化,高血压. 泌尿系:水钠潴留,低钾. 神经系:焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,大剂量惊厥（儿童）. 血液系:外周血中性粒细胞,红细胞和血小板,凝血时间缩短. 其他:白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,

26、继发闭经.糖皮质激素不良反应改变病情抗风湿药（DMARD） 一组有不同化学结构的药物或生物制剂，其特点是起效慢，停药后作用的消失亦慢（除外生物制剂），故曾被称为慢作用抗风湿药（SAARD）。这类药物通过抑制淋巴细胞作用（抗疟药例外）而达到缓解RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非根治药物。IMs/DMARDs的主要作用机制药名主要的作用机制柳氮磺吡啶不太清楚。本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬细胞释放的致炎性氧离子。关节炎患者服药12周后，周围血活化淋巴细胞减少。金制剂抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1抗疟药通过改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬

27、细胞的抗原递呈功能及IL-1的分泌，也减少淋巴细胞活化青霉胺通过硫基改变T、NK、单核细胞膜的受体，以改变细胞反应性硫唑嘌呤干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻来氟米特其活性代谢物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻环磷酰胺交联DNA和蛋白阻止细胞增长吗替麦考酚酯其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成生长受阻环孢素抑制IL-2合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应雷公藤总甙抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前

28、列腺素生物制剂通过基因工程制造的单克隆抗体 抗TNF-：类克、益塞普、修美乐、恩利、戈利木RA、AS 抗CD20：利妥昔单抗（美罗华）非霍奇金淋巴瘤、SLE、RA 抗CD22： Epratuzumab SLE 抗IL-6受体单抗：Tocilizumab（雅美罗）RA 抗Blys：BelimumabSLE 抗CTLA4：AbatacepteRA 抗IL-1受体：阿那白滞素痛风缺点：价格昂贵；缺乏对远期疗效和长期应用后不良反应的了解和总结其它治疗药物 中成药：白芍总苷、雷公藤等 痛风治疗药物：秋水仙碱；苯溴马隆；别嘌醇；非布司坦 骨关节炎治疗药物：双醋瑞因；氨基葡萄糖；透明质酸钠；硫酸软骨素等辅助性治疗 静脉免疫球蛋白 血浆置换 血浆免疫吸附 自体干细胞移植 间充质干细胞移植外科治疗 矫行手术、人工关节置